2672 ru медведев: МЕДВЕДЕВ Александр Петрович — Яркипедия

Содержание

На Украине попросили Германию отреагировать на статью Медведева

https://ria.ru/20211015/ukraina-1754824527.html

Украина обиделась на Германию из-за статьи Медведева

На Украине попросили Германию отреагировать на статью Медведева — РИА Новости, 16.10.2021

Украина обиделась на Германию из-за статьи Медведева

Секретарь Совета национальной безопасности и обороны Украины Алексей Данилов заявил, что удивлен отсутствием реакции официального Берлина на статью… РИА Новости, 16.10.2021

2021-10-15T22:40

2021-10-15T22:40

2021-10-16T07:00

в мире

украина

берлин (город)

дмитрий медведев

алексей данилов

россия

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e5/05/08/1731494659_511:623:2672:1839_1920x0_80_0_0_6e3f41b14a9b252dab45a5a503cf633e.jpg

КИЕВ, 15 окт — РИА Новости. Секретарь Совета национальной безопасности и обороны Украины Алексей Данилов заявил, что удивлен отсутствием реакции официального Берлина на статью зампредседателя Совбеза РФ Дмитрия Медведева.В понедельник Медведев обнародовал статью, в которой объяснил, почему считает бессмысленными контакты с нынешним руководством Украины. В частности, по его словам, это «невежественные и необязательные люди», постоянно меняющие свою позицию и абсолютно несамостоятельные. Украина находится под прямым иностранным управлением, а России «с вассалами дело иметь бессмысленно, дела нужно вести с сюзереном», считает он.»Меня удивляет отсутствие реакции немцев. После такого заявления я бы считал, что немцы, по крайней мере, на официальном уровне, должны были бы сделать определенные заявления. Потому что то, что там говорится, выходит за рамки вообще какого-то здравого смысла. Когда речь идет, я прошу прощения, дословно о нацистской Германии, про СС, это, знаете ли, вызов не только для нашей страны, это вызов, скажем так, для всей Европы», — сказал Данилов в эфире телеканала «Украина 24».

https://ria.ru/20211015/signal-1754664766.html

украина

берлин (город)

россия

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2021

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e5/05/08/1731494659_550:464:2662:2048_1920x0_80_0_0_61737799ac3cb8d76fe63c649a60d0c2.jpg

РИА Новости

[email protected].ru

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

в мире, украина, берлин (город), дмитрий медведев, алексей данилов, россия

22:40 15.10.2021 (обновлено: 07:00 16.10.2021)

На Украине попросили Германию отреагировать на статью Медведева

Медведев высказался против техосмотра — Общество

В ближайшее время техосмотр может быть отменен в интересах автолюбителей и снижения коррупции в ГИБДД.

В ближайшее время техосмотр (ТО) может быть отменен в интересах автолюбителей и снижения коррупции в ГИБДД.

Дмитрий Медведев в ходе встречи с активом партии «Единая Россия» предложил отказаться от практики проведения техосмотра, которая «изжила себя напрочь». Он предложил либо полностью отменить ТО, либо забрать эту функцию у МВД. ТО может быть передано в руки страховых компаний, говорят эксперты.

– Вчера звонил на эту тему Кирьянову – заместителю министра внутренних дел, который курирует транспортный сектор. Есть два предложения: или вообще отменить техосмотр, или сделать его беспроблемным для граждан и, может быть, изъять это из компетенции МВД, чтобы все это происходило в заявительном ключе, – предложил Медведев, пишет «Взгляд».

Автомобилисты в восторге от этой новости. Это может не только облегчить их жизнь: уже не будут стоять часами в очередях, но и уменьшить коррупцию в ГИБДД. Президент предлагает два варианта: либо упразднить ТО и перейти на заявительную форму, либо изъять из МВД и передать в частные руки.

Лидер Федерации автовладельцев России (ФАР) Сергей Канаев считает, что лучшим вариантом было бы упразднить систему ТО полностью.

– В развитых странах вы покупаете не талон технического осмотра, а получаете просто диагностическую карту у частных компаний после прохождения диагностики, и ни одного полицейского не интересует ваш техосмотр. И пункт, который прописан в КоАПе, предусматривающий наказание за не пройденный техосмотр, тоже надо отменить. Взамен должно быть прописано только то, что каждый автомобиль в течение года должен пройти диагностику, так же как по страховке, – считает он.

«Но я думаю, что никто всерьез не верит, что ТО отменят», – делится мнением Сергей Канаев. Но если отменить полностью ТО не удастся, то, по крайней мере, передать его проведение в руки страховых компаний вполне реально, считает эксперт.

– Страховые компании первые заинтересованы в том, чтобы автомобили были технически исправны и безопасны. В данном случае можно привязать проведение технического осмотра к страховке автомобиля. В случае обнаружения каких-то неисправностей страховые компании могут дать время на их исправление, или повысить страховку, или вообще отказать в ней, – рассуждает эксперт.

Между тем в Госдуме уже готовится законопроект, по которому функции техосмотра автомобилей предлагается передать от ГИБДД коммерческим структурам. По словам председателя комитета Госдумы по транспорту Сергея Шишкарева, в законопроекте говорится, что эта функция МВД передается в руки автодилеров, которые должны сделать проведение технического осмотра отдельным видом деятельности под надзором государства. Дилеры будут проходить либо аккредитацию, либо лицензирование на проведение ТО, передает ИТАР-ТАСС.

В 2010 году свой вариант документа подготовил Минэкономразвития. Принципиальным отличием двух законопроектов был пункт о возможности разрешить компаниям, выдающим талоны техосмотра, ремонтировать проверенные автомобили. Депутаты настаивали на разрешении совмещения двух функций, тогда как министерство было категорически против. Однако в итоге правительственная комиссия под руководством первого вице-премьера Игоря Шувалова выступила на стороне парламентариев.

В июле 2010 года законопроект о передаче техосмотра частным компаниям был принят в Госдуме в первом чтении. Однако в августе с его критикой выступил Дмитрий Медведев. По его мнению, совмещение частным компаниям функций проведения ТО автомобиля и его ремонта «может содержать коррупционные риски», передает «Lenta.ru».

Кремлевские шашки :: Политика :: Газета РБК

Как принималось решение о перестановках в руководстве «Единой России»

Решения о назначении Васильева главой Дагестана, Неверова — лидером фракции «Единая Россия», а Турчака — секретарем генсовета партии были приняты еще до того, как Абдулатипов объявил об отставке, рассказали источники РБК

Владимир Васильев (слева) и Сергей Неверов (Фото: Дмитрий Духанин / «Коммерсантъ»)

Все началось с Дагестана

Кадровые перемещения, связанные с назначением лидера фракции «Единая Россия» Владимира Васильева главой Дагестана, секретаря генсовета партии Сергея Неверова — лидером фракции, а губернатора Псковской области Андрея Турчака — секретарем генсовета, были продуманы еще до того, как предыдущий глава Дагестана Рамазан Абдулатипов официально сообщил, что уходит в отставку. Об этом РБК рассказал собеседник, близкий к администрации президента, подтвердили федеральный чиновник и источник, близкий к руководству «Единой России».

Изначально в Кремле обсуждался вопрос, кого назначить в Дагестан вместо Абдулатипова, которого решено было отправить в отставку, сказали все три собеседника РБК. Кандидатуру Васильева предложил лично президент, Васильев — это человек, не связанный ни с какими кланами в республике и лично понятный Путину, говорят близкие к Кремлю и руководству «Единой России» собеседники РБК. «Дальше возник вопрос — если Васильев уходит с поста лидера фракции, то кто будет вместо?» — рассказывает близкий к руководству партии власти источник РБК.

Нашли место Неверову

Руководство администрации президента предложило кандидатуру Неверова на пост главы фракции вместо Васильева, поясняет собеседник, близкий к Кремлю. Исторически «Единая Россия» всегда контролировалась администрацией президента, но с переходом первого замглавы кремлевской администрации Вячеслава Володина на пост спикера Госдумы сложилась ситуация, при которой партия власти находится под контролем председателя нижней палаты парламента, поскольку все люди в руководстве партии входят в его команду, продолжает собеседник РБК.

Когда возникла идея назначить Васильева в Дагестан, руководство администрации президента воспользовалось возникшим окном возможностей, чтобы изменить положение дел, добившись ухода Неверова, который является человеком Володина, с ключевого партийного поста, резюмирует близкий к Кремлю источник РБК.

Именно Кремль предложил направить Неверова на руководство думской фракцией «Единой России», подтверждает близкий к руководству партии власти собеседник РБК. Но интересы Кремля совпали с интересами Володина, ему удобно было видеть Неверова, которого он давно знает и ценит, во главе фракции, уверяет источник РБК. Спикер Госдумы выступил за назначение Неверова на должность руководителя фракции параллельно с руководством администрации президента, добавляет он. Володин давно не интересовался делами «Единой России», в текущем режиме ей руководили Дмитрий Медведев и Неверов, констатирует собеседник РБК. Сам Неверов не возражал против того, чтобы совмещать оба поста — думский и партийный, не против был и Медведев, но в результате эта идея не нашла поддержки, сказали РБК федеральный чиновник и собеседник, близкий к Кремлю.

Год отставок: каких губернаторов и почему сменили в последнее время Еще 16 фото

Кандидатура Турчака

Одновременно с решением о переходе Неверова на думский пост возникла кандидатура Андрея Турчака в качестве претендента на пост секретаря генсовета, говорят близкие к Кремлю и руководству «Единой России» собеседники РБК. Турчак — это идея главы администрации президента Антона Вайно, утверждает еще один близкий к Кремлю источник РБК. У него хорошие отношения с главой госкорпорации «Ростех» Сергеем Чемезовым. Отец Вайно — Эдуард Вайно — связан с Сергеем Чемезовым работой в ОАО «АвтоВАЗ», порядка 25% акций которого принадлежат «Ростеху», ранее сообщал РБК. Эдуард Вайно — президент по внешним связям и взаимодействию с акционерами ОАО «АвтоВАЗ» и член правления автогиганта.

Чемезов же связан с семьей Турчаков через Научно-технический центр «Завод Ленинец», в 2014 году переименованный в АО «Заслон». Предприятие, как сообщала «Фонтанка», на 40% принадлежит УК «Ленинец» жены Андрея Турчака Киры, а на 60% — ЗАО «Система», принадлежащему через цепочку юрлиц «Ростеху» и «ВЭБ Капиталу». «Заслоном» руководил Александр Горбунов, которого журналист Олег Кашин называл организатором нападения на себя. Во время расследования процесса по делу Горбунова гендиректор госкорпорации «Ростех» Сергей Чемезов дал ему положительную характеристику.

«Кандидатура Турчака — это результат консультаций [между представителями руководства кремлевской администрации]», — сказал РБК еще один федеральный чиновник. Кандидатуру Турчака поддержал и первый замглавы администрации президента Сергей Кириенко, хотя инициатива о его назначении исходила не от него, добавляет собеседник, близкий к Кремлю.

Решения по Неверову и Турчаку были согласованы на уровне Владимира Путина и Дмитрия Медведева и к 27 сентября, когда прежний глава Дагестана Рамазан Абдулатипов объявил о своей отставке, были готовы. Васильев был назначен и.о. главы республики 3 октября. На следующий день стало известно, что новым главой фракции станет Неверов. 5 октября близкие к Кремлю собеседники РБК рассказали, что основная кандидатура на пост секретаря генсовета «Единой России» — Андрей Турчак.

Турчак был назначен временно исполняющим обязанности главы генсовета 12 октября. На заседании генсовета 13 октября было утверждено заявление Неверова, ранее избранного главой фракции «Единая Россия», об уходе с поста секретаря.

Что думают о кандидатуре Дмитрия Медведева в политических кругах Бурятии?

Об этом было заявлено на встрече лидеров четырех партий с президентом Владимиром Путиным. Глава государства ответил, что «полностью поддерживает эту кандидатуру».

Многие считают, что Дмитрий Медведев — наиболее демократичная фигура. У него гуманитарное образование, он курирует национальные и социальные проекты, что дает надежду на то, что человек будет выстраивать свою политическую волю в рамках реализации этих направлений. 

Что думают о кандидатуре Дмитрия Медведева в политических кругах Бурятии? Вот мнение представителей парламентских партий.

 — Иван Калашников, депутат Народного Хурала от партии «Единая Россия» : Я думаю, что это консолидированное решение  нескольких политических сил. Действующий президент Владимир Владимирович Путин, выступая на 8 съезде партии  и объясняя – почему он возглавил список «Единой России»,   произнес такую фразу, что  «будет избран порядочный президент». Я думаю, что эта кандидатура отвечает тем требованиям,  часть которых озвучил Владимир Путин.

 — Игорь Бобков, депутат Народного Хурала от партии ЛДПР: Во-первых, от ЛДПР будет свой кандидат на должность президента РФ. Как отношусь к Медведеву? Отношусь нормально, хорошо.  Помощник Владимира Владимировича Путина, помощник его идей, планов, работы. Но ЛДПР будет поддерживать,  в первую очередь, естественно, своего кандидата.

 — Иринчей Матханов, депутат Народного Хурала от партии «Справедливая Россия»:  На центральном совете этот вопрос оговаривался.  Мы приняли решение поддержать кандидатуру Медведева, потому что  из целого набора кандидатур, эта будет наиболее лучшим проводником идей Путина. Я надеюсь, что Россия только выиграет от этого.

—  Александр Ющенко,  депутат Народного Хурала от КПРФ: Я бы предпочел  более опытного руководителя, известного не просто своей какой-то принадлежностью к определенному клану и личной преданностью, а знанием на мировой уровне экономики и имеющего достаточно большой руководящий  опыт. Я не считаю, что кандидатура Медведева сильная. Произошла обычная попытка передачи власти номинально, потому что 2 марта, мы все знаем,  будут выборы президента. Президент на 3-й срок не имеет  права идти. Он предпочел, чтобы власть перешла к преданному человеку, как он сам сказал, что это личный друг, преемник курса  и т .д., и т.д. Поэтому для нас ничего неожиданного не произошло, у нас свой взгляд на  президентскую кампанию.

Новости Владивостока и Приморского края — Информационный портал Владивосток

Красиво пить не запретишь

Совместный рейд Центра по борьбе с правонарушениями на потребительском рынке УВД по Приморскому краю и департамента лицензирования состоялся на прошлой неделе. В ходе акции был проверен ряд магазинов и супермаркетов. Цель проверок – контроль за соблюдением торговыми точками закона о регулировании продажи крепких алкогольных напитков.

Ох, нам «нагорит»!..

Все больше приморских семей переводят на оплату электроэнергии с учетом общедомовых нужд (ОДН). Происходит это по мере оснащения многоквартирных домов коллективными приборами учета. В январе Дальэнергосбыт выставил в два раза больше квитанций с дополнительной строкой – долей ОДН за предыдущий квартал. Всего в крае осталось установить 11 тысяч общедомовых счетчиков, и в нынешнем году эта работа будет продолжена.

Широкий «Круг» живописи

4 февраля галерея «Портмэй» открывает новый сезон выставкой творческого объединения уссурийских художников «Круг». В экспозиции представлены живописные и графические работы девяти авторов.

На милицию можно «стучать» по телефону

Краевое Управление внутренних дел через печатные и электронные средства массовой информации регулярно рассказывает жителям и гостям Приморья о работе милицейских «Телефонов доверия».

Шхуна пошла ко дну

В воскресенье поздно вечером в Японском море в условиях сильного шторма затонула российская рыболовная шхуна, об этом «В» сообщили во Владивостокском морском спасательно-координационном центре.

«Аллигатор» показал зубы

В ходе очередного этапа совместных государственных испытаний вертолета Ка-52 («Аллигатор») боевой геликоптер, изготовленный на заводе «Прогресс», применил бортовое оружие. Выстрелил из автоматической пушки, запустил с помощью управляемой ракеты противотанковый ракетный комплекс «Атака»…

Стройки саммита будут под колпаком у чекистов

Президент России Дмитрий Медведев среди основных задач, которые сегодня должна решать ФСБ России, отметил обеспечение экономической безопасности страны, особенно принимая во внимание реализацию крупных инвестиционных проектов. Об этом шла речь накануне на расширенном заседании коллегии ФСБ.

У Владивостока будут новые катера и паромы

Как оже сообщал «В», в ходе заседания Законодательного Собрания Приморского края депутаты внесли изменения в закон «О краевой целевой программе «Развитие г. Владивостока как центра международного сотрудничества в Азиатско-Тихоокеанском регионе» на 2008-2011 годы».

Соллерс заработал

Вчера автозавод ОАО «Соллерс — Дальний Восток» запустил конвейер. Первый автомобиль, сошедший с него в новом году, стал SsangYong Kyron. Предприятие планирует все произведенные машины во Владивостоке направлять пока в западную часть страны.

Убита, но не забыта

Международная конференция «Это нужно живым», посвященная проблеме утрачивания памяти о героях Второй мировой войны, состоялась в школе № 14.

Еще не Ванкувер, но похоже…

Накануне Олимпийских игр в Ванкувере в Приморье появилась новая «кузница кадров» для зимних видов спорта. Ледовая арена с символичным названием «Олимп» стала, пожалуй, самым крупным спортивным объектом Чугуевки.

Приморцы сами себя ставят на счетчик

Состоявшееся в ноябре 2009 года повышение норматива потребления электроэнергии для абонентов без счетчиков привело к тому, что теперь индивидуальные приборы учета идут нарасхват. В некоторых городах края дошло до того, что в поисках вожделенного прибора нужно обойти не один магазин.

Ни «помогаек», ни денег…

Экономический кризис и повышение таможенных пошлин на импортные автомобили изрядно подпортили Дальневосточному таможенному управлению (ДВТУ) годовые цифры. Очевидно сокращение по большинству важных статей таможенного ведомства – импорту, товарообороту и количеству участников внешнеэкономической деятельности (ВЭД). Тем не менее, заместитель руководителя Федеральной таможенной службы (ФТС) РФ Константин Чайка поставил дальневосточным коллегам по итогам 2009 года удовлетворительную оценку.

Яд зеленого змия

Этот документ называется длинно и по-чиновничьи: «Концепция реализации государственной политики по снижению масштабов злоупотребления алкогольной продукцией и профилактике алкоголизма среди населения Российской Федерации на период до 2020 года», но, вне всякого сомнения, это едва ли не самый важный документ, принятый правительством за последние годы.

Огласите весь список, пожалуйста!

В Приморском крае в прошлом году заметно активизировались шутники, «минирующие» различные объекты. В 2009 году было зарегистрировано на 18 процентов больше фактов ложных сообщений об актах терроризма, чем за аналогичный период прошлого года, – сообщили «В» в УВД края.

Наказание туалетом

Директора и воспитателя одного из детских домов Владивостока будут судить за незаконное удержание двух девочек в туалетной комнате.

Любовь до гроба

В Находке раскрыто жестокое убийство местного предпринимателя. По версии следствия, к смерти мужчины причастна его молодая любовница.

Через тернии Испании – к Кубку Европы

В прошедшие выходные в разных городах Европы прошли первые четвертьфинальные матчи розыгрыша Кубка Европы по настольному теннису среди женских команд. Спортсменки владивостокского клуба «ДЭСП» встречались в Испании с именитым коллективом «Фотоприкс» и уступили с минимальным счетом 2:3.

Дальневосточная колония в столичном «Локо»

Столичный гранд-клуб «Локомотив» продолжает укрепляться воспитанниками дальневосточного футбола. Намедни между железнодорожниками и киевским «Динамо» достигнута принципиальная договоренность о переходе в «Локо» полузащитника украинцев Александра Алиева.

Сыновья садятся за штурвалы

В прошлую субботу на озере санатория «Сахарный Ключ» проходили традиционные зимние соревнования по зимнему картингу на призы администрации краевого центра Приморья. Гонки вызвали большой интерес, собрав немало любителей острых ощущений. В гости к владивостокцам прибыли даже спортсмены из северных районов края.

Bayern München текущий результат, расписание матчей и результаты — Футбол

Bayern München текущий результат (и прямая онлайн видео трансляция), состав команды с расписанием и результатами. Bayern München играет следующий матч 2 апр. 2022 г. против SC Freiburg на Bundesliga.

Как только игра начнется вы сможете следить в режиме реального времени за результатами игры SC Freiburg Bayern München текущий результат прямая трансляция, и положением команд в турнирной таблице. Для некоторых игр также могут иметься видео отрывки самых интересных моментов с голами, а также новости некоторых игр Bayern München, при условии, что эта команда играет в одной из самых популярных футбольных лиг. Bayern München предыдущий матч был против 1. FC Union Berlin на Bundesliga, матч завершился с результатом 4 — 0 (Bayern München победа в матче). Bayern München закреплённая вкладка показывает последние 100 Футбол матчей со статистикой и иконками победа/ничья/поражение. Тут так же все Bayern München запланированные матчи, которые будут сыграны в будущем.

Bayern München график показателей и формы, это уникальный алгоритм SofaScoreПрямая трансляция Футбол текущий результат, что мы генерируем на основе последних 10 матчей команды, статистике, детальном анализе и наших собственных знаниях. Этот график должен помочь вам сделать ставку на матчи Bayern München, но мы предупреждаем, что SofaScore LiveScore не несёт ответственности или обязательств за любые финансовые или другие потери, будь то прямые или косвенные, как результат каких либо действий связанных с любым контентом это сайта.

Текущий состав Bayern München:

Нападающие: Robert Lewandowski, Eric Maxim Choupo-Moting, Malik Tillman, Gabriel Vidović

Полузащитники: Leroy Sané, Thomas Müller, Joshua Kimmich, Serge Gnabry, Kingsley Coman, Jamal Musiala, Leon Goretzka, Marcel Sabitzer, Corentin Tolisso, Marc Roca, Paul Wanner, Jonathan Asp Jensen

Защитники: Alphonso Davies, Dayot Upamecano, Benjamin Pavard, Lucas Hernández, Niklas Süle, Bouna Sarr, Tanguy Nianzou, Josip Stanišić, Omar Richards

Вратари: Manuel Neuer, Sven Ulreich, Christian Früchtl

Вы можете нажать на любого игрока из списка справа и посмотреть такую информацию о нем как гражданство, дату рождения, рост, ловкость ноги, позицию, оценку, историю трансферов и так далее. Также здесь есть статистика по каждому игроку во всех турнирах с общим количеством сыгранных и начатых матчей, сыгранных минутах, количеством забитых голов, полученных карточек и много чего еще. Список бомбардиров Bayern München обновляется параллельно каждому матчу.

SofaScore Футбол текущий результат текущий результат выпускается в виде мобильного приложения на iPhone, iPad, Android, Google Play и Windows phone. SofaScore можно найти во всех магазинах на всех языках. Установите приложение SofaScore и следите за всеми играми Bayern München в прямом эфире прямо на вашем смартфоне или планшете!

Правительство отчиталось о выполнении майских указов Путина

Дмитрий Медведев с министрами отчитался о выполнении «майских указов» Путина Фото: Александр Мамаев © URA.RU

Правительство России представило результаты выполнения «майских указов», подписанных президентом Владимиром Путиным в мае 2012 года. Как выяснилось, упор был сделан на развитие Вооруженных сил страны и модернизацию оборонно-промышленного комплекса.

Как сообщается на официальном сайте правительства, отчет касается 11 направлений экономической, социальной, оборонной и государственной политики. В документе, посвященном итогам реализации указа о развитии Вооруженных сил, говорится, что по состоянию на 7 апреля 2017-го выполнено и снято с контроля 12 поручений. В сообщении подчеркивается, что кабинет министров продолжает наблюдать за тем, как выполняется оснащение Вооруженных сил России современным оружием, специальной и военной техникой. По указу президента через 3 года их долю обязаны довести до 70%, уточняет информагентство Nation News.

Что касается сферы ЖКХ, то министры к успехам приписывают переселение граждан из ветхого и аварийного жилья. Так, за 2016 год было расселено 2672,93 тыс. кв. метров, на которых проживали 169,23 тысяч человек, всего по итогам реализации программы новое жилье получили более 500 тысяч человек.

В сфере здравоохранения за 12 месяцев смертность в России снизилась, но при этом на 2,3% сократилась рождаемость. В министерствах отмечают, что работают над программами по выплате маткапитала, ежемесячной денежной выплатой на третьего ребенка, региональным материнским капиталом и предоставлением земельных участков семьям с тремя и более детьми. Также отмечается, что в России были зарегистрированы 14 импортозамещающих лекарственных средств, открылись 16 новых фармацевтических заводов, производство лекарств увеличилось на 23,75%.

В отчете указано, что с 1 января 2015 года был введен новый порядок формирования пенсионных прав граждан и начисления пенсии в системе обязательного пенсионного страхования, предполагающий переход к формированию пенсионных прав в относительных величинах (пенсионные коэффициенты). В сфере образования и науки отмечается рост финансирования фундаментальных исследований со стороны государства.

«Майские указы» — 11 документов с поручениями правительству, которые были подписаны Путиным в мае 2012 года. В них обозначены необходимые меры, призванные повысить качество жизни россиян, напоминает «Национальная служба новостей».

В четверг, 4 мая, в Кремле под председательством президента пройдет совместное заседание Госсовета и президентской комиссии по мониторингу достижения целевых показателей социально-экономического развития России

Правительство России представило результаты выполнения «майских указов», подписанных президентом Владимиром Путиным в мае 2012 года. Как выяснилось, упор был сделан на развитие Вооруженных сил страны и модернизацию оборонно-промышленного комплекса. Как сообщается на официальном сайте правительства, отчет касается 11 направлений экономической, социальной, оборонной и государственной политики. В документе, посвященном итогам реализации указа о развитии Вооруженных сил, говорится, что по состоянию на 7 апреля 2017-го выполнено и снято с контроля 12 поручений. В сообщении подчеркивается, что кабинет министров продолжает наблюдать за тем, как выполняется оснащение Вооруженных сил России современным оружием, специальной и военной техникой. По указу президента через 3 года их долю обязаны довести до 70%, уточняет информагентство Nation News. Что касается сферы ЖКХ, то министры к успехам приписывают переселение граждан из ветхого и аварийного жилья. Так, за 2016 год было расселено 2672,93 тыс. кв. метров, на которых проживали 169,23 тысяч человек, всего по итогам реализации программы новое жилье получили более 500 тысяч человек. В сфере здравоохранения за 12 месяцев смертность в России снизилась, но при этом на 2,3% сократилась рождаемость. В министерствах отмечают, что работают над программами по выплате маткапитала, ежемесячной денежной выплатой на третьего ребенка, региональным материнским капиталом и предоставлением земельных участков семьям с тремя и более детьми. Также отмечается, что в России были зарегистрированы 14 импортозамещающих лекарственных средств, открылись 16 новых фармацевтических заводов, производство лекарств увеличилось на 23,75%. В отчете указано, что с 1 января 2015 года был введен новый порядок формирования пенсионных прав граждан и начисления пенсии в системе обязательного пенсионного страхования, предполагающий переход к формированию пенсионных прав в относительных величинах (пенсионные коэффициенты). В сфере образования и науки отмечается рост финансирования фундаментальных исследований со стороны государства. «Майские указы» — 11 документов с поручениями правительству, которые были подписаны Путиным в мае 2012 года. В них обозначены необходимые меры, призванные повысить качество жизни россиян, напоминает «Национальная служба новостей». В четверг, 4 мая, в Кремле под председательством президента пройдет совместное заседание Госсовета и президентской комиссии по мониторингу достижения целевых показателей социально-экономического развития России

Системная интеграция или «позиционная война»?

Чебанкова Е., 2009. Эволюция российского гражданского общества при Владимире Путине: основания для оптимизма или

повод для беспокойства? Перспективы европейской политики и общества, 10 (3), 393–414.

Чебанкова, Е., 2010. Публичные и частные циклы социального участия в путинской России. Постсоветские дела,

26 (2), 121–148.

Коэн, Дж. и Арато, А., 1992. Гражданское общество и политическая теория.Кембридж, Массачусетс: MIT Press.

Коттингем, Дж., 1996. Западная философия. Антология. Оксфорд: Издательство Блэквелл.

Der Spiegel, 2005. Владислав Сурков: Запад не Обязан нас любить. Der Spiegel [онлайн], 20 июня. Доступно

по адресу: http://www.inosmi.ru/inrussia/20050620/220396.html [Проверено 28 мая 2011 г.].

Даймонд, Л., 1996. На пути к демократической консолидации. В: Л. Даймонд и М. Платтнер, ред. Глобальное

возрождение демократии. Балтимор: Издательство Университета Джона Хопкинса, 227–240.

Эдвардс М., 2009 г. Гражданское общество. Кембридж: Политическая пресса.

Эренберг Дж., 1999 г. Гражданское общество. Критическая история идеи. Нью-Йорк: Издательство Нью-Йоркского университета.

Эванс, А.Б., младший, 2006 г. Дизайн Владимира Путина для гражданского общества. В: А.Б. Эванс-младший Л.А. Генри и Л.М.

Сандстрем, ред. Российское гражданское общество: критическая оценка. Армонк, Нью-Йорк: ME Sharpe, 305–322.

Эванс А.Б. мл., 2008. Первые шаги общественной палаты России: представительство или координация.

Демократизация, 16 (4), 345–362.

Эксперт, 2008. Вышли из Палаты. Эксперт, 18 июня.

Эксперт, 2009а. Палата Стала Важное. Эксперт, 28 января.

Эксперт, 2009б. Президентская помощь. Эксперт, 18 марта.

Эксперт, 2010. Strasti po Genplanu. Эксперт, 9 апреля.

Федеральный Закон № 131-ФЗ, 2003. Общих Принципах Организации Местного Самоуправления в

Российской Федерации. Российская газета, 8 октября.

Федеральный Закон РФ от 5 апреля 2010 г. № 40-ФЗ, 2010. О внесении изменений в отдельные законодательные

акты РФ по вопросу поддержки социально-ориентированных некоммерческих организаций.

Российская газета, 7 апреля, http://www.itogi.ru/obsch/2009/51/147043.html (по состоянию на 23 марта 2012 г.).

Федоров В., 2009а. Желаю Успехов. Итоги, 15 декабря.

Федоров В., 2009б. Болезнь интеллигенции, Ведомости, 17 июля.

Федоров В., 2010. Политическая Система России Создана, Издания ВЦИОМ. 19 января [онлайн].

Доступно по адресу: http://wciom.ru/arkhiv/tematicheskii-arkhiv/item/single/13069.html?no_cache=1&cHash=

c41acb2f2d [Дата обращения: 28 мая 2011 г.].

Федоров В., Тарусин М., Боков М. 2009. Способность Политической Системы Реагировать на Главные

Общественные Ожидания и Опасения. Ежегодный доклад ИНОП. Оценка состояния и перспективы

Политической системы России [онлайн].Доступно по адресу: http://www.inop.ru/page529/page484/

[Проверено 28 мая 2011 г.].

Рыбка С., 1996. Четвёртый переход России. В: Л. Даймонд и М. Платтнер, ред. Глобальное возрождение

демократии. Балтимор: Издательство Университета Джона Хопкинса, 264–275.

Фролова Н., Дулина Н., Омельченко И., 2007. Из «Краткого Курса» Становления и Развития Общественной

Палаты Обл. Известия Волгоградского государственного университета, 4 (1), 50–52.

ФОМ, 2008. Единая Россия: Кто и почему вступает в Партииные ряды. ФОМ, 29 мая [онлайн]. Доступно

по адресу: http://bd.fom.ru/report/map/az/0-9/dom0821/d082122 [Проверено 28 мая 2011 г.].

Гидденс А., 1998. Третий путь. Кембридж: Политическая пресса.

Газета, 2005. Пошли Направо. Газета, 22 ноября.

Гонтмахер Э., 2010. Модернизация: Промежуточные ответы. Ведомости, 17 февраля.

Газета.ру, 2009. Отписался от Суркова.

газета.ru [онлайн], 8 июля. Доступно по адресу: www.games08.gazeta.ru/

policy/2009/07/08_a_3220478.shtml [Проверено 28 мая 2011 г.].

Известия, 2006. Политическая доктрина Суверенной Демократии. Известия, 30 ноября.

Капитал Страны, 2010. Благотворительность в России: Новый тренд? Капитал Страны, 16 февраля.

Кин, Дж., 1988а. Введение. В: Дж. Кин, изд. Гражданское общество и государство. Новые европейские перспективы.

Лондон: Verso, 1–33.

Кин, Дж., 1988б. Деспотизм и демократия. Истоки и развитие различия между гражданским

обществом и государством, 1750–1850 гг. В: Дж. Кин, изд. Гражданское общество и государство. Новые европейские перспективы-

. Лондон: Verso, 35–71.

Кин, Дж., 1988c. Демократия и гражданское общество. Лондон: Оборотная сторона.

Хайдаров Р., 2006. Становление Территориально-Общественного Самоуправления в Монопромышленных

Городах: Сравнительный анализ. Социально-экономические и технические системы: Исследования,

Проектирование, Оптимизация, 12 (1), 11–15.

Коммерсантъ Daily, 2004. Пришли за айцами. Коммерсантъ Daily, 5 февраля.

Коммерсантъ Daily, 2005. Восстание Ноябристов. Коммерсантъ daily, 27 сентября.

Восточноевропейская политика 17

Скачано [Еленой Чебанковой] в 16:55 10 мая 2012 г.

Публикации | Кава Лаборатория | Страница 2

«Связанные магнитные и сегнетоэлектрические домены в мультиферроике Ni3V2O8», И. Кабрера, М. Кензельманн, Г. Лоус, Ю. Чен, В.К. Чен, Р. Эрвин, Т.Р. Джентиле, Дж.Б. Леао, Дж.В. Линн, Н. Рогадо, Р.Дж. Cava and C. Broholm, Phys. Преподобный Летт. 103 087201 (2009).

«Настраиваемый топологический изолятор в спин-спиральном транспортном режиме Дирака», Д. Се, Ю. Ся, Д. Цянь, Л. Рэй, Дж.Х. Дил, Ф. Мейер, Дж. Остервальдер, Л. Патти, Дж.Г. Чекельский, Н.П. Онг, А.В. Федоров, Х. Лин, А. Бансил, Д. Грауэр, Ю.С. Хор, Р.Дж. Кава и М.З. Хасан, Природа 460 1101 (2009).

«Топологические поверхностные состояния, защищенные от обратного рассеяния хиральной спиновой текстурой», Педрам Рушан, Юнгпил Сео, Колин В.Паркер, Ю.С. Хор, Д. Се, Донг Цянь, Энтони Ричарделла, М. З. Хасан, Р.Дж. Кава, Али Яздани, Nature 460 1106 (2009).

«Структурный фазовый переход из тетрагонального в орторомбический при 90 К в сверхпроводнике Fe1.01Se», Т.М. МакКуин, А.Дж. Уильямс, П.В. Стивенс, Дж. Тао, Ю. Чжу, В. Ксенофонтов, Ф. Каспер, К. Фельзер и Р.Дж. Кава, физ. Преподобный Летт. 103 057002 (2009 г.).

«Электронная и магнитная фазовая диаграмма бета-Fe1.01Se со сверхпроводимостью 36.7 К под давлением», С. Медведев, Т.М. Маккуин, И. А. Троян, Т. Паласюк, М. И. Еремец, Р. Дж. Кава, С. Нагави, Ф. Каспер, В. Ксенофонтов, Г. Вортманн, К. Фельзер, Nature Materials 8 630 (2009).

«Наблюдение за классом топологических изоляторов с большим зазором и единственным конусом Дирака на поверхности», Ю. Ся, Д. Цянь, Д. Се, Л. Рэй, А. Пал, Х. Лин, А. Бансил, Д. Грауэр, Ю. С. Хор, Р. Дж. Кава, М. З. Хасан, Nature Physics 5 398 (2009).

«Почему нелегированный FeSe становится высокотемпературным сверхпроводником под давлением?», Т.Имаи, К. Ахилан, Ф.Л. Нин, Т.М. Маккуин и Р.Дж. Кава, физ. Преподобный Летт. 102 177005 (2009 г.).

«Наблюдение нетрадиционных квантовых спиновых текстур в топологических изоляторах», Д. Се, Ю. Ся, Л. Рэй, Д. Цянь, А. Пал, Дж.Х. Дил, Дж. Остервальдер, Ф. Мейер, Г. Бильмайер, К.Л. Кейн, Ю.С. Хор, Р.Дж. Кава, М.З. Хасан, Наука 323 919 (2009).

«Квантовая интерференция в макроскопических кристаллах неметаллического Bi2Se3», J.G. Чекельский, Ю.С. Хор, М.Х. Лю, Д.X. Ку, Р.Дж. Кава и Н.П. Онг, физ. Преподобный Летт. 103 246601 (2009).

«Наблюдение состояний топологического изолятора с одним дираковским конусом, защищенным от обращения времени, в Bi2Te3 и Sb2Te3», Д. Се, Ю. Ся, Д. Цянь, Л. Рэй, Ф. Мейер, Дж.Х. Дил, Дж. Остервальдер, Л. Патти, А.В. Федоров, Х. Лин, А. Бансил, Д. Грауэр, Ю.С. Хор, Р.Дж. Кава и М.З. Хасан, физ. Преподобный Летт. 103 146401 (2009).

«Реализация фазы волны порядка связи (BOW) расширенных моделей Хаббарда в Rb-TCNQ(II)», Т.M.McQueen, D.M.Ho, C.Jimenez Cahua, R.J.Cava, R.A.Pascal, Jr., Z.G.Soos, Chem. физ. лат. 475 44 (2009).

«Низкотемпературные аномалии Шоттки в теплоемкости LaCoO3: дефектно-стабилизированные конечные спиновые состояния», C. He, H. Zheng, J.F. Mitchell, M.L. Фу, Р.Дж. Cava, C. Leighton, Appl. физ. лат. 94 102514 (2009).

«Низкотемпературные термоэлектрические свойства CuxTiSe2-ySy», Ю.С. Хор и Р.Дж. Кава, мат. Рез. Бык. 44 1375 (2009).

«Bi2Se3 p-типа для топологического изолятора и низкотемпературных термоэлектрических применений», Y.S. Hor, A, Richardella, P. Roushan, Y. Xia, J.G. Чекельский, А. Яздани, М.З. Хасан, Н.П. Онг и Р.Дж. Кава, Phys Rev. B79 195208 (2009).

«Термоэлектрические свойства Bi-Sb, легированного оловом», Ю.С. Хор и Р.Дж. Cava, J. Alloys and Compounds 479 368 (2009).

«Температурно-зависимые термоэлектрические свойства твердого раствора Bi2Te2S – Sb2Te2S», Д.C. Grauer, Y.S. Hor, R.J. Cava, Mat. Рез. Бык. 44 1926 (2009).

«Стехиометрия FeSe», А.Дж. Уильямс, Т.М. Маккуин и Р.Дж. Кава, Сол. Св. ком. 149 1507 (2009).

«Магнитоупругая связь в мультиферроике Ni3V2O8», Л.И. Вегара, Дж. Цао, Н. Рогадо, Ю.К. Ван, Р.П. Чаудхури, Р.Дж. Кава, Б. Лоренц и Дж. Л. Мусфельдт, Phys Rev. B 80 052303 (2009).

«Вихревая динамика и фрустрация в двумерных треугольных решетках хрома», М.Хеммида, Х.-А. Круг фон Нидда, Н. Бюттген, А. Лойдл, Л.К. Александр, Р. Нат, А.В. Махаджан, Р.Ф. Бергер, Р.Дж. Cava, Cava, Yogesh Singh, and D.C. Johnston, Phys. Ред. B 80 054406 (2009 г.).

«Возможность наблюдения квантовых ферромагнитных флуктуаций в La4Ru6O19», Ю.А. Ин, К.Д. Нельсон, И.Г. Деак, П. Шиффер, П. Халифа, Р.Дж. Кава, Ю. Лю, Phys. Ред. B 80 024303 (2009 г.).

«Ферромагнетизм локальных моментов и необычные магнитные домены в кристаллах Fe1/4TaS2», М.Д. Ваннетт, С. Йенинас, Э. Моросан, Р.Дж. Кава, Р. Прозоров, Phys. Ред. B 80 024421 (2009 г.).

«Переход изолятор в коррелированный металл в V1-xMoxO2», К.Л. Холман, Т.М. МакКуин, А.Дж. Уильямс, Т. Климчук, П.В. Стивенс, Х.В. Zandbergen, Q. Xu, F. Ronning, R.J. Cava, Phys. Ред. B 79 245114 (2009 г.).

«Переход металл-изолятор в Fe1.01-xCuxSe», A.J. Уильямс, Т.М. McQueen, В. Ксенофонтов, C. Felser, R.J. Cava, J. Phys. конд. Мат. 30 305701 (2009).

«Определение структуры Mg10Ir19B16 ab initio», Qiang Xu, T. Klimczuk, Ton Gortenmulder, Jacob Jansen, M.A. McGuire, R.J. Cava, Henny W. Zandbergen, Chem. Мат. 21 2499 (2009).

«Стехиометрия, спиновые флуктуации и сверхпроводимость в LaNiPO», Т.М. МакКуин, Т. Климчук, А.Дж. Уильямс, К. Хуанг, Р.Дж. Кава, физ. Ред. B 79 172502 (2009 г.).

«Семейство A2+Mn5(SO4)6 треугольной решетки, ферромагнитные сульфаты», Д.В. Вест, Т.М. МакКуин, И.Д. Posen, X. Ke, Q. Huang, H.W. Зандберген, А.Дж. Уильямс, П. Шиффер, Р.Дж. Кава, Дж. Сол. Св. Хим. 182 1343 (2009).

«Поведение перовскита BaBi0.28Co0.72O2.2 как кластерного стекла», Т. Климчук, Х.В. Зандберген, К. Хуанг, Т.М. Маккуин, Ф. Роннинг, Б. Куш, Дж. Д. Томпсон, Р.Дж. Кава, J. ​​Phys. конд. Мэтт. 21 105801 (2009).

«Сверхпроводимость при 2,2 К в слоистом оксипниктиде La3Ni4P4O2», Т. Климчук, Т.М. Маккуин, А.Дж. Уильямс, К. Хуанг, Ф. Роннинг, Э.Д. Бауэр, Дж.Д. Томпсон, М.А. Грин, Р.Дж. Кава, физ. Ред. B 79 012505 (2009 г.).

«Происхождение и настройка магнитокалорического эффекта в магнитном хладагенте Mn1.1Fe0.9(P0.8Ge0.2)», Лю Данмин, Юэ Мин, Чжан Цзюсин, Т.М. МакКуин, Джеффри В. Линн, Сяолу Ван, Ин Чен, Джиин Ли, Р.Дж. Cava, Xubo Liu, Zaven Altounian, Q. Huang, Phys. Ред. B 79 014435 (2009 г.).

«Чрезвычайная чувствительность сверхпроводимости к стехиометрии в Fe1+δSe», Т.М. МакКуин, К. Хуанг, В. Ксенофонтов, К. Фельсер, К. Сюй, Х.В. Зандберген, Ю.С. Хор, Дж. Оллред, А.Дж. Уильямс, Д. Ку, Дж.Г. Чекельский, Н.П. Онг, Р.Дж. Кава, физ. Ред. B 79 014522 (2009 г.).

«Магнитодиэлектрические эффекты при переходах магнитного упорядочения» Г. Лоуз, Т. Кимура, К.М. Варма, М.А. Субраманиан, Н. Рогадо, Р.Дж. Cava и A.P. Ramirez, Prog. Сол. Св. Хим. 37 40 (2009).

«Магнитотермические исследования гибридного фрустрированного магнита Dy2-xTbxTi2O7», X. Ke, D.В. Уэст, Р.Дж. Cava and P. Schiffer, Phys. Ред. B 80 144426 (2009 г.).

«Коллапс решетки и магнитная фазовая диаграмма Sr1-xCaxCo2P2», С. Цзя, А.Дж. Уильямс, П.В. Стивенс и Р.Дж. Кава, физ. Ред. B 80 165107 (2009 г.).

«Масштабное поведение магнитных переходов в Ni3V2O8», П. Харел, А. Кумарасири, А. Диксит, Н. Рогадо, Р.Дж. Кава, Г. Лоус, Фил. Маг. 89 1923 (2009).

«Магнитные свойства гранатовых и стеклянных форм Mn3Al2Si3O12», Г.К. Лау, Т. Климчук, Ф. Роннинг, Т.М. Маккуин и Р.Дж. Кава, физ. Ред. B80 214414 (2009 г.).

«PbMn(SO4)2: новый хиральный антиферромагнетик», Д.В. Уэст, И.Д. Позен, К. Хуанг, Х.В. Зандберген, Т.М. Маккуин, Р. Дж. Кава, Дж. Сол. Св. Хим. 182 2461 (2009).

Достижения в области нейронных вычислений, машинного обучения и когнитивных исследований III

‘) переменная голова = документ.getElementsByTagName(«голова»)[0] var script = document.createElement(«сценарий») script.type = «текст/javascript» script.src = «https://buy.springer.com/assets/js/buybox-bundle-52d08dec1e.js» script.id = «ecommerce-scripts-» ​​+ метка времени head.appendChild (скрипт) var buybox = document.querySelector(«[data-id=id_»+ метка времени +»]»).parentNode ;[].slice.call(buybox.querySelectorAll(«.вариант-покупки»)).forEach(initCollapsibles) функция initCollapsibles(подписка, индекс) { var toggle = подписка.querySelector(«.цена-варианта-покупки») подписка.classList.remove(«расширенный») var form = подписка.querySelector(«.форма-варианта-покупки») если (форма) { вар formAction = form.getAttribute(«действие») документ.querySelector(«#ecommerce-scripts-» ​​+ timestamp).addEventListener(«load», bindModal(form, formAction, timestamp, index), false) } var priceInfo = подписка.querySelector(«.Информация о цене») var PurchaseOption = toggle.parentElement если (переключить && форма && priceInfo) { toggle.setAttribute(«роль», «кнопка») переключать.setAttribute(«табиндекс», «0») toggle.addEventListener («щелчок», функция (событие) { var expand = toggle.getAttribute(«aria-expanded») === «true» || ложный toggle.setAttribute(«aria-expanded», !expanded) form.hidden = расширенный если (! расширено) { покупкаOption.classList.add(«расширенный») } еще { покупкаВариант.classList.remove («расширенный») } priceInfo.hidden = расширенный }, ложный) } } функция bindModal (форма, formAction, метка времени, индекс) { var weHasBrowserSupport = window.fetch && Array.from функция возврата () { var Buybox = EcommScripts ? EcommScripts.Buybox : ноль var Modal = EcommScripts ? EcommScripts.Модальный: ноль if (weHasBrowserSupport && Buybox && Modal) { var modalID = «ecomm-modal_» + метка времени + «_» + индекс var modal = новый модальный (modalID) modal.domEl.addEventListener («закрыть», закрыть) функция закрыть () { form.querySelector («кнопка [тип = отправить]»).фокус() } вар корзинаURL = «/корзина» var cartModalURL = «/cart?messageOnly=1» форма.setAttribute( «действие», formAction.replace(cartURL, cartModalURL) ) var formSubmit = Buybox.interceptFormSubmit( Буйбокс.fetchFormAction(окно.fetch), Buybox.triggerModalAfterAddToCartSuccess(модальный), функция () { form.removeEventListener («отправить», formSubmit, false) форма.setAttribute( «действие», formAction.replace(cartModalURL, cartURL) ) форма.представить() } ) form.addEventListener («отправить», formSubmit, ложь) document.body.appendChild(modal.domEl) } } } функция initKeyControls() { document.addEventListener («нажатие клавиши», функция (событие) { если (документ.activeElement.classList.contains(«цена-варианта-покупки») && (event.code === «Пробел» || event.code === «Enter»)) { если (document.activeElement) { событие.preventDefault() документ.activeElement.click() } } }, ложный) } функция InitialStateOpen() { var узкаяBuyboxArea = покупная коробка.смещениеШирина -1 ;[].slice.call(buybox.querySelectorAll(«.опция покупки»)).forEach(функция (опция, индекс) { var toggle = option.querySelector(«.цена-варианта-покупки») var form = option.querySelector(«.форма-варианта-покупки») var priceInfo = option.querySelector(«.Информация о цене») если (allOptionsInitiallyCollapsed || узкаяBuyboxArea && индекс > 0) { переключать.setAttribute («ария-расширенная», «ложь») form.hidden = «скрытый» priceInfo.hidden = «скрытый» } еще { переключить.щелчок() } }) } начальное состояниеОткрыть() если (window.buyboxInitialized) вернуть window.buyboxInitialized = истина initKeyControls() })()

Компьютер — Altri Motori

Motor Национальный Прот. Авторе/я Эло Тест
BrainLearn 13.1 NNUE x64 PL УКИ Т. Собчик >3500 250 раздельный
CorChess 2 151121 NNUE x64 ЧАС УКИ И. Ивек >3500 250 раздельный
Кайра 1.2 NNUE x64 ТР УКИ М.Караман >3500 250 раздельный
Раубфиш X47a NNUE x64 DE (!?) УКИ Ф.К. Вернер, М. Фелер >3500 250 раздельный
ShashChess 20.2 NNUE x64 ИТ УКИ А. Манзо, К. Киниама >3500 250 раздельный
ShashChess 17.1 NNUE x64 ИТ УКИ А.Манзо, К. Киниама >3500 250 раздельный
ShashChess 13.2 NNUE x64 ИТ УКИ А. Манзо, К. Киниама >3500 250 раздельный
Берсерк 7 x64 США УКИ Дж. Хоннольд ~3500 250 раздельный
Рыба 130821 NNUE x64 Нидерланды УКИ Р. де Ман ~3500 250 раздельный
ШашШесс 18.2 ННУЭ x64 ИТ УКИ А. Манзо, К. Киниама ~3500 250 раздельный
ShashChess 15.1 NNUE x64 ИТ УКИ А. Манзо, К. Киниама ~3500 250 раздельный
ShashChess 19.2.0.1 NNUE x64 ИТ УКИ А. Манзо, К. Киниама ~3500 250 раздельный
Вяленая рыба 14.1 ННУЭ x64 ЕС УКИ М. Костальба, Т. Ромстад, Й. Кийски ~3500 250 раздельный
SugaR AI 2.40 NNUE x64 ИТ УКИ М. Зербинати ~3500 250 раздельный
Берсерк 8.5.1 x64 США УКИ Дж. Хоннольд ~3500 250 раздельный
Эман 5,62×64 кВт УКИ К.Омар ~3500 250 раздельный
Койвисто 7,9 x 64 ФИ УКИ К. Коре, Ф. Эггерс, Э. Бруно ~3500 250 раздельный
Комодский варан 2,5 x 64 США УКИ Д. Дейли, Л. Кауфман, М. Лефлер ~3500 250 раздельный
Раубфиш GTZ26a NNUE x64 DE (!?) УКИ Ф.К. Вернер, М. Фелер ~3500 250 раздельный
ШашШахматы 13,2×64 ИТ УКИ А. Манзо, К. Киниама ~3500 250 раздельный
SlowChess Blitz 2.7 x64 США УКИ Дж. Кройцер ~3500 250 раздельный
SlowChess Blitz 2.6 x64 США УКИ Дж. Кройцер ~3500 250 раздельный
Комодо 11.01 х 64 США УКИ Д. Дейли, Л. Кауфман, М. Лефлер ~3500 250 раздельный
ШашШахматы 15,1 x 64 ИТ УКИ А. Манзо, К. Киниама ~3500 250 раздельный
Эман 7.00 NNUE x64 кВт УКИ К. Омар ~3500 250 раздельный
Койвисто 8,0 x 64 ФИ УКИ К.Коре, Ф. Эггерс, Э. Бруно ~3500 250 раздельный
Вяленая рыба 14 x 64 ЕС УКИ М. Костальба, Т. Ромстад, Й. Кийски ~3500 250 раздельный
BrainFish 240720 x64 ДЭ УКИ С. Циппрот ~3500 250 раздельный
Койвисто 6,0 x 64 ФИ УКИ К.Коре, Ф. Эггерс, Э. Бруно ~3500 250 раздельный
Гудини 6,02 x 64 БЭ УКИ Р. Удар ~3500 250 раздельный
ШашШахматы 17,1 x 64 ИТ УКИ А. Манзо, К. Киниама ~3500 250 раздельный
Комодо 14 x 64 США УКИ Д. Дейли, Л. Кауфман, М.Лефлер ~3500 250 раздельный
Руби 2.2 NNUE x64 ДЭ УКИ А. Мэттис ~3500 250 раздельный
Койвисто 7,0 x 64 ФИ УКИ К. Коре, Ф. Эггерс, Э. Бруно ~3500 250 раздельный
Педоне 3,1 x 64 ИТ УКИ Ф. Гоббато ~3500 250 раздельный
Вайс 2.0×64 НЕТ УКИ Т. Кирстихаген ~3500 250 раздельный
Игель 3.0.5×64 RU УКИ В. Медведев, В. Щербина 3462 250 раздельный
Шхуна 2,2×64 СА ВБ Д. Севьюур 3462 250 раздельный
Лазер 1,7 x 64 США УКИ Дж.Ан, М. Ан 3462 250 раздельный
Провидец 2,3 x64 США УКИ К. Макмонигл 3452 250 раздельный
Рободини 1,1 x 64 СК УКИ Р. Вида 3444 250 раздельный
Багажник 6,5×64 UA УКИ А. Морозов 3444 250 раздельный
Вяленая рыба DD x64 ЕС УКИ М.Костальба, Й. Кииски, Т. Ромстад 3398 250 раздельный
Койвисто 4,83 x 64 ФИ УКИ К. Коре, Ф. Эггерс, Э. Бруно 3378 250 раздельный
Руби 2,2×64 ДЭ УКИ А. Мэттис 3366 250 раздельный
Фриц 17 ДЭ УКИ Ф. Шнайдер 3360 250 раздельный
Фриц 18 ДЭ УКИ Ф.Шнайдер 3338 250 раздельный
Гудини 2.0c Pro x64 БЭ УКИ Р. Удар 3324 250 раздельный
Фриц 16 ДЭ УКИ В. Райлих 3270 250 раздельный
АйвенХо 999946h6 x64 RU УКИ Декабристы 3264 250 раздельный
Оса 4.50 х 64 США УКИ Дж. Стэнбэк 3256 250 раздельный
Галоген 10 x 64 АС УКИ К. Пирсон 3242 250 раздельный
Фриц 15 ДЭ УКИ В. Райлих 3236 250 раздельный
Тексель 1,07 x 64 SE УКИ П. Эстерлунд 3224 250 раздельный
Игель 2.6 х 64 RU УКИ В. Медведев, В. Щербина 3218 250 раздельный
Электро 2.01 Mini x64 ИТ УКИ Р. Мюнтер 3218 250 раздельный
Галоген 9 x 64 АС УКИ К. Пирсон 3212 250 раздельный
Электро 1,2×64 ИТ УКИ р.Мюнтер 3204 250 раздельный
АйвенХо 999973 x64 RU УКИ Декабристы 3204 250 раздельный
Вайолет2 2,8×64 ИТ УКИ М. Белли 3198 250 раздельный
Протектор 1.9.0 x64 ДЭ УКИ Р. Хайд 3196 250 раздельный
Ганнибал 1.7 х 64 США УКИ С. Гамильтон, Э. Апостол 3196 250 раздельный
Тексель 1,06 x 64 SE УКИ П. Эстерлунд 3182 250 раздельный
АйвенХо 999952a x64 RU УКИ Декабристы 3182 250 раздельный
Тексель 1.08a13 x64 SE УКИ С.Эстерлунд 3178 250 раздельный
Иппос 1.2.7 x64 ИТ УКИ Р. Мюнтер 3178 250 раздельный
Оса 3,75×64 США УКИ Дж. Стэнбэк 3176 250 раздельный
Глубокий лед 4.0_853 x64 ДЭ УКИ Т. Петцке 3158 250 раздельный
Блэкмамба 2.0×64 ИТ УКИ М. Д’Аннибале 3152 250 раздельный
Глубокий Фриц 14 ДЭ КБ Ф. Морш, М. Файст 3146 250 раздельный
Наум 4,6×64 СА УКИ А. Наумов 3134 250 раздельный
Тексель 1,05 x 64 SE УКИ С.Эстерлунд 3126 250 раздельный
Игель 2.3.1 x64 RU УКИ В. Медведев, В. Щербина 3110 250 раздельный
Монолит 2,01 x 64 ИТ УКИ Дж. Майр 3096 250 раздельный
Дейтерий 19.2.37.73 x64 РН УКИ Ф. Моска 3074 250 раздельный
Тукано 9.00×64 БР УКИ А. Шульц 3070 250 раздельный
Наум 4,2×64 СА УКИ А. Наумов 3054 250 раздельный
Комодо 1,3×64 США УКИ Д. Дейли, Л. Кауфман, М. Лефлер 3052 250 раздельный
Оса 2,60×64 США УКИ Дж.Станбэк 3034 250 раздельный
Hakkapeliitta 3,0×64 ФИ УКИ М. Аарнос 3024 250 раздельный
Фриц 13 SE ДЭ КБ Ф. Морш, М. Файст 2988 250 раздельный
Искра 1,0 x 64 Нидерланды УКИ А. Симелинк 2974 250 раздельный
Игель 2.0×64 RU УКИ В. Медведев, В. Щербина 2958 250 раздельный
Атлас 3,91 x 64 ЕС УКИ А. Мансанарес 2948 250 раздельный
Галоген 8,1 x 64 АС УКИ К. Пирсон 2934 250 раздельный
Фриц 11 SE ДЭ КБ Ф.Морш, М. Файст 2916 250 раздельный
Мурка 3х64 BY УКИ И. Коршунов 2874 250 раздельный
Заппа Мексика II x64 США УКИ А. Коззи 2856 250 раздельный
OliThink 5.9.1 x64 ДЭ ВБ О. Брауш 2840 250 раздельный
Дочь 1.3.4 США УКИ Д. Дейли 2840 250 раздельный
Наум 3,0×64 СА УКИ А. Наумов 2836 250 раздельный
Дейтерий 14.3.34.130 x64 РН УКИ Ф. Моска 2832 250 раздельный
Заппа Мексика x64 США УКИ А.Коззи 2820 250 раздельный
Джонни 4.00 ДЭ УКИ Дж. Цванцгер 2814 250 раздельный
Торнадо 8,0 x 64 ДЭ УКИ Э. Устюн 2810 250 раздельный
Цикл 2007 x64 ДЭ УКИ Ф. Реул 2798 250 раздельный
ГреКо 2021.08 х 64 RU УКИ В. Медведев 2790 250 раздельный
Deep Junior 2010 x64 Ил УКИ А. Бан, С. Бушинский, Б. Альтерман 2784 250 раздельный
Френзи 3.5.19 x64 ДК УКИ С. Фишер, И. Бреда 2780 250 раздельный
Hakkapeliitta 2,0×64 ФИ УКИ М.Аарнос 2776 250 раздельный
Белка 1.8.20 BY УКИ И. Коршунов, Ю. Осипов 2766 250 раздельный
Яркий 0,5c x64 Нидерланды УКИ А. Симелинк 2742 250 раздельный
X3D Фриц ДЭ КБ Ф. Морш, М. Файст 2740 250 раздельный
Бизон 9.11 х 64 RU УКИ И. Бонкин 2726 250 раздельный
Twisted Logic 20100131x x64 РН УКИ Э.Г. Апостол 2700 250 раздельный
Rebel 13 (ProDeo 2.0) Нидерланды УКИ Э. Шредер 2682 250 раздельный
Фаланга XXV ЧР ВБ Д.Добеш 2672 250 раздельный
Наум 2.0×64 СА УКИ А. Наумов 2650 250 раздельный
Делфи 5.4 ИТ УКИ Ф. Кавиккио 2648 250 раздельный
Маверик 1,5×64 ГБ УКИ С. Моган 2634 250 раздельный
ЦП Fat Fritz 1.1 х64 ДЭ УКИ Ф. Шнайдер, А. Сильвер 2610 250 раздельный
Фараон 3.5.1 ФР УКИ Ф. Зиби 2598 250 раздельный
Список 5.12 ДЭ УКИ Ф. Реул 2596 250 раздельный
Колосс 2008b ГБ УКИ М. Брайант 2594 250 раздельный
Фаланга XXIV ЧР ВБ Д.Добеш 2582 250 раздельный
Эфирный 7,78 x 64 США УКИ А. Грант 2576 250 раздельный
GarboChess 2.20 x 64 СА УКИ К. Линскотт 2576 250 раздельный
Зарьков 6,55 США ВБ Дж. Стэнбэк 2570 250 раздельный
Джуниор Х.4 Ил КБ А. Бан, С. Бушински, Б. Альтерман 2566 250 раздельный
Аристарх 4,50 ДЭ УКИ С. Зиппрот 2564 250 раздельный
Гэндальф 6.01 ДК ВБ С. Суурбалле, Д. Вульф 2564 250 раздельный
Заппа 1,1×64 США УКИ А.Коззи 2560 250 раздельный
Deep Junior 8.ZX Ил КБ А. Бан, С. Бушински, Б. Альтерман 2550 250 раздельный
Уфим 7.01 RU УКИ Н. Хасанов 2534 250 раздельный
Deep Junior 8.YY Ил КБ А. Бан, С. Бушински, Б. Альтерман 2526 250 раздельный
Уфимская 8.02 RU УКИ Н. Хасанов 2518 250 раздельный
Ктулу 4.2 ИК УКИ Р. Пайдар 2514 250 раздельный
Фараон 3.3 ФР УКИ Ф. Зиби 2514 250 раздельный
Список 5.04 ДЭ КБ Ф. Реул 2498 250 раздельный
Фараон 2.62 ФР УКИ Ф. Зиби 2476 250 раздельный
Хирон 0.8.3 Бета 2 ИТ УКИ Ю.А. Фарина 2446 250 раздельный
Маленький Голиаф 3.12 ДЭ УКИ М. Боргштадт 2422 250 раздельный
Голиаф Лайт 1,5 ДЭ КБ М.Боргштадт 2410 250 раздельный
YACE 0.99.87 ДЭ УКИ Д. Бюрснер 2410 250 раздельный
Фаланга XXII ЧР КБ Д. Добеш 2388 250 раздельный
Наум 1,5 СА УКИ А. Наумов 2382 250 раздельный
Фаланга XXIII ЧР ВБ Д.Добеш 2374 250 раздельный
Икарус 0,18 ДЭ КБ М. Колсс, М. Колсс 2374 250 раздельный
Наум 1.0 СА ВБ А. Наумов 2374 250 раздельный
Комета B68 ДЭ КБ У. Тюрке 2366 250 раздельный
Мурка 2х64 BY УКИ И.Коршунов 2366 250 раздельный
Сумасшедший епископ 0052 ФР ВБ Р. Кулом 2348 250 раздельный
Отбивная из баранины 10,88 новозеландский УКИ П. Маккензи 2338 250 раздельный
Отбивная из баранины 10,99 новозеландский УКИ П. Маккензи 2308 250 раздельный
Доктор? 3.0 ДЭ КБ Х. Й. Краас, Г. Шрюфер ~2300 250 раздельных
Комета A98 ДЭ КБ У. Тюрке ~2300 250 раздельный
EXchess 4.03 США КБ Д. Хоман ~2300 250 раздельный
EXchess 3.14 США КБ Д. Хоман ~2300 250 раздельный
ЦП Fat Fritz 1.0×64 ДЭ УКИ Ф. Шнайдер, А. Сильвер ~2300 250 раздельный
OliThink 4.1.3 x64 ДЭ ВБ О. Брауш ~2300 250 раздельный
Громит 3.1 ДЭ КБ Ф. Шнайдер, К. Скиббе ~2300 250 раздельный
Сумасшедший епископ 0045 ФР ВБ р.Кулон ~2300 250 раздельный
Ла Дам Бланш 2.0c ФР ВБ М-П. Хьюгет ~2300 250 раздельный
Мурка 1,12х64 BY УКИ И. Коршунов ~2300 250 раздельный
ИнмиШахматы 3.06N В КБ В. Инманн ~2300 250 раздельный
Ошибка 1.4.4 СА КБ А. Регимбальд ~2300 250 раздельный
БэмБэм В КБ В. Инманн <2300 250 раздельный
Кениг Шварц ДЭ КБ Б. Ленгвенус, Дж. Гильберт <2300 250 раздельный
Шеннон ДЭ КБ М.Файст <2300 250 раздельный
Тьюринг ДЭ КБ М. Файст <2300 250 раздельный

Королева шахмат Шахматный блог Александры Костенюк


Posts Tagged ‘Шахматная королева Александра’

Шахматная королева Александра Костенюк подводит итоги своего шахматного 2013 года

Мой соревновательный шахматный год закончился! Он был наполнен интересными партиями, захватывающими открытиями, красивыми комбинациями и печальными недомолвками.В этом посте я подвожу итоги своего 2013 шахматного года, чтобы перейти к соревновательному 2014 году. В целом 2013 год был для меня довольно успешным – я увеличила свой рейтинг до 2527 Эло и закончила год в десятке лучших женщин мира. В этом посте я делюсь с вами (на данный момент на русском языке — используйте Google Translate для полного текста на английском языке — но вы можете увидеть фотографии и игры) наиболее важными и памятными событиями 2013 года.

Подробнее…

Мирное послание шахматной королевы Костенюк: играйте в шахматы, никаких войн!

Ниже вы найдете 4-минутное интервью, которое я дал в прошлый раз, когда был в Сочи на Форуме мира и спорта.Я считаю своим долгом сделать все, что в моих силах, для продвижения мира во всем мире, и шахматы помогают мне в этом! Посмотрите видео, чтобы увидеть мое послание мира.

Вы помните, что меня назвали чемпионом мира (см. пресс-релиз, см. действующих чемпионов мира, среди которых вы найдете чемпионов Новака Джоковича, Елену Исинбаеву, Паулу Рэдклифф, Мари-Жозе Перек и многих других) и открыл Шахматы для Программа мира в Пуэрто-Техада, Колумбия. Я также поддержал проект «Шахматы для творчества и лидерства» в Палестине.

Подробнее…

Шахматная королева Костенюк получила орден «За заслуги перед Отечеством»

Одновременно с получением на прошлой неделе удостоверения Заслуженного мастера спорта России (см. пост) я получил официально медаль и буклет ордена «За заслуги перед Отечеством». Удостоверение мне, Александре Костенюк, подписал президент Медведев.Эта награда была вручена на основании моей победы в женской шахматной короне в 2008 году и встречается крайне редко, даже во втором классе. Об ордене «За заслуги перед Отечеством» читайте в Википедии. Это показывает, насколько важна Россия для игры в шахматы и ценит чемпионов, прославивших свою страну.

Подробнее…

Dr Laura Ciel Live Radio Интервью с Chess Queen™ Александрой Костенюк

Вчера, 9 января, у меня брали интервью в прямом эфире на самом рейтинговом радиошоу доктора Лауры Сиэль.Вы можете послушать его здесь. Шоу доктора Лауры Сиэль — это глобальное ток-шоу с намерением вдохновить людей, оказавшихся в месте разочарования, печали, отчаяния, горя, гнева, кризиса или хаоса, на создание жизни, которой они хотят жить. Благодаря вашим вопросам, информации и интервью с гостями слушатели будут вдохновлены отказаться от своих оправданий и начать жить той жизнью, которую они хотят прямо сейчас, будь то в области личных достижений, отношений, карьеры + денег и / или здоровья + тела. Вы можете прочитать о Др.Шоу Лауры Сиэля здесь.

Российский научно-документальный фильм о Супермозге шахматной королевы™ Александры Костенюк

Нам удалось раздобыть 27-минутный российский научно-документальный фильм, снятый для российского телеканала «Россия 2» в прошлом месяце и названный «Супер Мозг» = «Супер Мозг». Игра в шахматы используется, чтобы показать, как работает мозг. В видео представлена ​​12-я чемпионка мира по шахматам среди женщин и шахматная королева™ Александра Костенюк, которая проходит несколько научных экспериментов, в том числе томографию мозга, при решении шахматной задачи.Также проводятся эксперименты с мужчиной-гроссмейстером Александром Рязанцевым, чтобы выяснить, есть ли какие-либо различия между мужским и женским мозгом. Есть различия. Видео на русском языке, обратите внимание, что вы можете использовать функцию «субтитры» YouTube, это замечательно, субтитры переводятся на лету, наведите курсор мыши на стрелку в правом нижнем углу плеера, а затем выберите вариант CC, чтобы увидеть меню титров. Как только вы это сделаете, вы увидите язык по умолчанию и возможность «перевести» подписи.После того, как вы нажмете «перевести», вы сможете выбрать один из 35 различных языков.
Подробнее…

Шахматная королева Костенюк подводит итоги своего шахматного 2012 года

Мой шахматный 2012 год закончился! Он был наполнен интересными играми, захватывающими открытиями, красивыми комбинациями и печальными упущениями. В этом посте я подвожу итоги своего 2012 шахматного года, чтобы перейти к соревновательному 2013 году.В целом 2012 год был для меня достаточно удачным – я увеличил свой рейтинг на 50 пунктов до 2495 Эло, а также получил новые отличные рейтинги по рапиду (2575) и блицу (2581). Мне удалось выиграть несколько важных турниров. В этом посте я делюсь с вами (пока на русском языке — используйте Google Translate для полного текста на английском языке — но вы можете увидеть фотографии и игры) наиболее важными и памятными событиями 2012 года.
Подробнее…

В журнале «Ведомости» представлены Chess Queen™ Костенюк и Gangi’s Scacco Matto GMT3

В ноябрьском номере журнала «Ведомости» «Как потратить» 4 известных спортсмена, давших свое имя западным маркам часов: 1. Александра Костенюк , 12-я чемпионка мира по шахматам среди женщин, которая объединилась с Ганжи для создания Scacco Matto GMT3, 2. Лионель Месси , футболист ФК Барселона, давший свое имя Audemars Piguet Royal Oak, 3. Алексей Немов , 12-кратный призер Олимпийских игр по гимнастике, который помог создать IWC Big Pilot Limited Edition, и, наконец, 4. Евгений Плющенко , самая известная звезда фигурного катания всех времен, партнер Ulysse Nardin Champion Часы Diver Limited Edition.Читай полную статью здесь.

Читайте пресс-релиз о сотрудничестве Александры с Gangi, запись в блоге Александры с фотографиями здесь, а также все фотографии Scacco Matto GMT3 Александры Костенюк.

Подробнее…

YouTube-канал Александры Костенюк «ChessQueen» превысил миллион просмотров

Рад сообщить, что вчера мой YouTube-канал «ChessQueen» превысил миллион просмотров.

Спасибо за то, что смотрите мои видео, за то, что ставите «палец вверх», если они вам нравятся, за то, что пишете приятные комментарии как к видео, так и к моему каналу, я искренне это ценю.

Я сделаю все возможное, чтобы опубликовать много новых шахматных видео, у меня есть несколько в разработке, так что подпишитесь на мой канал на YouTube, и вы будете получать уведомления о новых видео.

Ниже приведены некоторые моменты моего канала:

Подробнее…

Шахматная королева Александра Костенюк завоевала серебро и 4-е место на чемпионате мира по быстрым шахматам и блицу

Всем привет!
Я нахожусь в Батуми, Грузия, и только что закончил два невероятно сильных чемпионата мира по рапиду и блицу среди женщин.Хотя я всегда хочу быть лучше, я очень доволен своим результатом, серебряная медаль в рапиде с результатом 2672 ELO, позади Антоанетты Стефановой и 4-е место в блице с результатом 2583, позади Валентины Гуниной, Натальи. Жукова и Анна Музычук. Взгляните на полные таблицы Rapid и Blitz. Ниже прикрепляю несколько фотографий с мероприятия. У меня есть видео многих моих партий, и я скоро опубликую их на своем YouTube-канале «ChessQueen». Завтра я собираюсь осмотреть достопримечательности Батуми, так что и у вас будет больше фотографий!
Подробнее…

Положительные и отрицательные стороны Nrf2: обновленная информация о раке и новые перспективы в области COVID-19 Основные регуляторы реакции окислительного стресса.Помимо того, что он играет решающую роль в защите клеток, трансактивируя цитопротекторные гены, кодирующие антиоксидантные и детоксицирующие ферменты, Nrf2 также участвует в широкой сети, регулирующей противовоспалительный ответ и метаболическое перепрограммирование. Такой широкий спектр действия делает этот фактор ключевым регулятором клеточной судьбы и стратегическим игроком в контроле клеточной трансформации и реакции на вирусные инфекции. Защитные роли Nrf2 в нормальных клетках объясняют его противоопухолевые и противовирусные функции.Однако гиперстимуляция Nrf2 часто происходит в опухолевых клетках, и широко описана сложная корреляция Nrf2 с инициацией и прогрессированием рака. Следовательно, если, с одной стороны, Nrf2 играет двойную роль в развитии рака, с другой стороны, этот фактор, по-видимому, демонстрирует однозначную функцию в предотвращении воспаления и цитокинового шторма, возникающих при вирусных инфекциях, в частности, при коронавирусной болезни 19 (COVID-19). . В таком разнообразном контексте настоящий обзор направлен на анализ роли Nrf2 как в раке, так и в COVID-19, двух широко распространенных заболеваниях, которые сегодня вызывают серьезную озабоченность.В частности, в обзоре описаны молекулярные аспекты передачи сигналов Nrf2 в обеих патологических ситуациях, а также самые последние данные о преимуществах ингибирования или активации Nrf2 в качестве возможных стратегий лечения рака и COVID-19 соответственно.

Ключевые слова: Nrf2, окислительный стресс, гибель клеток, рак, COVID-19, NF-κB, воспаление прогрессирование опухоли [1], а также воспаление и ответ на вирусные инфекции [2].

Nrf2 является хорошо известным транскрипционным фактором окислительного ответа, который оказывает цитопротекторное действие после прооксидантных стимулов, вызванных электрофильным или окислительным стрессом. Вместе со своим негативным регулятором Keap1, Nrf2 представляет собой основного игрока защитного ответа как на внешние, так и на внутренние формы клеточного стресса, что приводит к тому, что лучше всего известно как сигнальный путь Nrf2/Keap1. В нормальных условиях, когда клеточный стресс низкий или умеренный, Keap1 связывается с Nrf2 и способствует его убиквитинированию и протеасом-опосредованной деградации.Таким образом, уровни Nrf2 в клетке поддерживаются на низком уровне из-за тонкого баланса с активностью Keap1.

Keap1 представляет собой сенсорный белок, содержащий остатки цистеина, которые могут модифицироваться активными формами кислорода (АФК). В условиях окислительного стресса Keap1 претерпевает конформационные изменения, снижающие сродство к Nrf2 [3]. Следовательно, Nrf2 может высвобождаться и перемещаться в ядро, где он стимулирует транскрипцию антиоксидантных генов и генов, способствующих выживанию.

Следовательно, в здоровых условиях Nrf2 выполняет защитную функцию против онкогенеза и опухолевой прогрессии, противодействуя индуцированной АФК токсичности и генотоксичному стрессу.Однако постоянная стимуляция ответа Nrf2 может способствовать выживанию клеток и создавать оптимальные условия для пролиферации клеток и последующей трансформации опухоли. В частности, было показано, что Nrf2 защищает опухолевые клетки от окислительного стресса, поскольку окислительно-восстановительный статус изменен в опухолевых клетках из-за высоких уровней АФК. Это также коррелирует с химиорезистентностью, а также метаболическим перепрограммированием на анаболические пути, способствующие росту и распространению опухоли. С этой точки зрения Nrf2 играет двойную роль в развитии рака, что было признано другими авторами [4,5].

Ясно, что опухолевые клетки проявляют специфические особенности, такие как чрезмерный стресс из-за дисбаланса АФК, и это может вызывать гиперактивацию Nrf2 или подавление Keap1, тем самым сдвигая баланс в сторону антиоксидантной реакции и реакции, способствующей выживанию. Другим фактором, который может способствовать постоянной активации Nrf2 в опухолевых клетках, является активация p62, многофункционального белка, участвующего в селективной аутофагии и часто сверхэкспрессируемого в опухолях [6]. P62 в фосфорилированной форме может взаимодействовать с Keap1 в том же сайте связывания с Nrf2 и, таким образом, конкурентно ингибирует взаимодействие Keap1/Nrf2, что приводит к стабилизации и перемещению Nrf2 в ядро.Nrf2, в свою очередь, может стимулировать экспрессию гена p62, тем самым усиливая цепь про-выживания, которая может способствовать онкогенезу. Интересно, что p62 также имеет поведение Януса, как мы описали ранее [6].

Вышеупомянутые соображения подразумевают, что Nrf2 может рассматриваться как мишень в некоторых ситуациях, тем самым поддерживая возможное использование специфических ингибиторов или, скорее, защитного оружия для активации, тем самым стимулируя интерес к его активаторам.

Активация Nrf2 недавно была признана возможным средством противодействия воспалению и цитокиновым штормам, возникающим при вирусных инфекциях.В этом контексте некоторые авторы подчеркивают потенциал активаторов Nrf2 для лечения коронавирусной болезни 19 (COVID-19) [7,8]. Однако преимущества стимуляции опосредованного Nrf2 ответа против вирусного заболевания требуют более тщательной оценки и дальнейшего изучения.

В таком пестром сценарии, когда два широко распространенных заболевания, рак и COVID-19, продолжают вызывать тревогу, мы решили критически сосредоточиться на молекулярных аспектах, анализирующих двойную роль Nrf2, и обобщить в обновленном обзоре самые последние данные о преимущества активации или ингибирования Nrf2 при обоих заболеваниях.

2. Структура и функции Nrf2

2.1. Структура Nrf2 и посттрансляционные модификации

Nrf2 кодируется геном NFE2L2, который принадлежит к семейству факторов транскрипции «шапка и воротник» (CNC), содержащих ДНК-связывающий домен основной лейциновой молнии на С-конце. Что касается структуры, Nrf2 демонстрирует семь высококонсервативных доменов Neh (гомология Nrf2-ECH), от Neh2 до Neh7 (10). В частности, Neh2 отвечает за связывание ДНК с элементами специфического антиоксидантного ответа (ARE), которые присутствуют в промоторных/энхансерных областях нескольких генов, кодирующих антиоксидантные и детоксицирующие ферменты, а также факторы, способствующие выживанию [9].Этот домен также может обеспечивать гетеродимеризацию Nrf2 с белками sMafs (мелкая мышечно-апоневротическая фибросаркома) [10,11]. Связывание с этими белками способствует трансактивации генов и удерживает Nrf2 в ядре, поскольку они маскируют последовательность ядерного экспорта (NES), присутствующую в домене Neh2 [10]. Ядерный экспорт Nrf2 также может быть предотвращен фосфорилированием в Ser550, присутствующем в этом домене, стимулируемым киназой AMP, хорошо известным регуляторным ключевым компонентом метаболического ответа с дефицитом энергии в клетках [12].

Молекулярная структура Nrf2 и посттрансляционные модификации. Описаны семь высококонсервативных доменов гомологии Nrf2-ECH (Neh) вместе с их основными интеракторами и модификациями. Neh2 представляет собой ДНК-связывающий домен в элементах специфического антиоксидантного ответа (ARE) и восприимчив к фосфорилированию киназой AMP, что вызывает задержку ядра Nrf2. Neh3 представляет собой связывающий домен Keap1 и подвергается убиквитинированию и последующей протеасомной деградации. Neh4 является доменом трансактивации и рекрутирует коактиваторы, такие как CBP.Neh5 и Neh5 также вносят вклад в трансактивацию, а фосфорилирование в этих доменах способствует транскрипционной активности Nrf2. Neh6 представляет собой альтернативный домен деградации, который распознает убиквитин E3-лигазу β-TrCp. Домен Neh7 связывается с ретиноидным X-рецептором α (RXRα), который подавляет транскрипционную активность Nrf2.

Домен Neh3, расположенный на N-конце, содержит мотивы DLG и ETGE, которые имеют решающее значение для связывания Keap1 и последующей деградации Nrf2. Остатки лизина, присутствующие в этом домене, объясняют Keap1-опосредованное убиквитинирование Nrf2 для нацеливания фактора на протеасому 26S.Интересно, что фосфорилирование Nrf2 в этом домене может влиять на связывание Keap1 и, таким образом, стабилизировать Nrf2, препятствуя протеасомной деградации. Недавние исследования предполагают, что протеинкиназа C (PKC) фосфорилирует Nrf2 в домене Neh3, способствуя освобождению от Keap1 и последующей стабилизации Nrf2 [13].

Домен Neh4, расположенный на С-конце, вместе с доменами Neh5 и Neh5 отвечает за активацию транскрипции. Все три домена трансактивации способны рекрутировать коактиваторы и гистоновые ацетилтрансферазы, включая CREB-связывающий белок (CBP) и родственный Brahma ген1 (BRG1), для стимуляции экспрессии генов [14].Посттрансляционные модификации доменов Neh5 и Neh5 включают фосфорилирование, опосредованное Casein Kinase 2 (CK2), которое, по-видимому, необходимо для активации Nrf2 [15].

Домен Neh6 является основным для альтернативной деградации Nrf2, поскольку он богат остатками серина, которые подвергаются фосфорилированию киназой-3 гликогенсинтазы (GSK-3). В частности, при фосфорилировании GSK-3 Nrf2 может связываться с β-TrCP, другой убиквитинлигазой, которая не зависит от редокс-статуса клетки, но чувствительна к регуляции клеточного цикла и восприятию питательных веществ [16].

Было показано, что домен Neh7 связывается с ретиноидным Х-рецептором α (RXRα), который негативно модулирует Nrf2, тем самым подавляя его транскрипционную активность [17].

Nrf2 также может регулироваться другими различными киназами, включая митоген-активируемые протеинкиназы (MAP-киназы), такие как p38, JNK и ERK с разнообразными эффектами [18]. Другой киназой, которая может фосфорилировать Nrf2, является РНК-подобная киназа эндоплазматического ретикулума (PERK), которая запускает реакцию развернутого белка (UPR) после стресса эндоплазматического ретикулума (ER).Фосфорилированный PERK активирует Nrf2 независимо от окислительного стресса, но после UPR, и стабилизирует фактор за счет дестабилизации его взаимодействия с Keap1. Полное описание паттернов фосфорилирования Nrf2 можно найти в интересном обзоре Liu et al. заслуживает внимания [12].

2.2. Опосредованные Nrf2 сигнальные пути и регуляторная сеть

2.2.1. Классические транскрипционные мишени Nrf2

Ясно, что Nrf2, освобожденный от связывания с Keap1, способен поддерживать окислительно-восстановительный гомеостаз и способствовать выживанию клеток за счет активации транскрипции своих множественных цитозащитных генов-мишеней, содержащих элементы антиоксидантного ответа (ARE) в своих промоторах. ().Среди классических мишеней транскрипции Nrf2 существует не только хорошо известная батарея антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза (SOD) и глутатионпероксидаза (GPX) для удаления АФК, но также два других больших класса генов, участвующих в детоксикации и анаболическом перепрограммировании. , соответственно. Вкратце, ферменты первого класса участвуют в окислении ксенобиотиков или лекарств, реакциях конъюгации, удалении отходов, таким образом, выполняя цитозащитную функцию. Этот класс ферментов включает гемоксигеназу и цитохром Р450 в качестве основного компонента.Ко второму классу относятся гены, кодирующие ферменты, участвующие в образовании НАДФН и анаболических реакциях. НАДФН является важным кофактором как для ксенобиотической конъюгации, так и для антиоксидантных ферментов, а также ключевым элементом для переключения клеточного метаболизма в сторону анаболической фазы. Метаболические пути, регулируемые Nrf2, действительно включают пентозофосфатный путь и стимуляцию ферментов, которые сотрудничают с биосинтезом жирных кислот [19]. Конкретное описание транскрипционных мишеней Nrf2 выходит за рамки этого обзора, но статьи Liu et al.и Ибрагим и др. может дать больше информации [20,21].

Молекулярные мишени и пути, регулируемые Nrf2. В нормальных условиях Keap1 связывается с Nrf2 и способствует его убиквитинированию и протеасом-опосредованной деградации. В условиях электрофильного или окислительного стресса Keap1 претерпевает конформационные изменения, которые снижают сродство к Nrf2. Следовательно, Nrf2 высвобождается и перемещается в ядро, где стимулирует транскрипцию ряда генов, включая антиоксидантные, детоксицирующие и анаболические.

2.2.2. Взаимодействие Nrf2/NF-κB и CBP

Анализ тонкой регуляции Nrf2-опосредованной транскрипционной активности и ее интерактивной связи на ядерном уровне является трудной задачей, особенно принимая во внимание сложную ядерную сеть, которая включает эпигенетическую регуляцию. Однако среди наиболее охарактеризованных ядерных факторов, взаимодействующих с Nrf2, особого внимания заслуживают NF-κB и CBP.

NF-κB представляет собой семейство факторов транскрипции, которые участвуют в воспалительных реакциях и реакциях, способствующих выживанию, связывая хроническое воспаление как с раком, так и с вирусными инфекциями.

При каноническом пути и в нормальных клеточных условиях NF-κB остается неактивным, поскольку он секвестрируется в цитоплазме своими ингибирующими факторами, включая белки IkB. При специфических стимулах, включая клеточный стресс, белки IkB фосфорилируются киназным комплексом IkB, вызывая их убиквитинирование и протеасомную деградацию. Следовательно, NF-κB высвобождается и перемещается в ядро, где он трансактивирует несколько генов-мишеней, сильно способствуя воспалению [22,23].Следовательно, хотя один и тот же стимул окислительного стресса может активировать как Nrf2, так и NF-κB, первый представляет собой клеточный защитный фактор, а второй стимулирует опосредованное цитокинами воспаление и последующее повреждение клеток. Следовательно, неудивительно, что Nrf2 негативно модулирует передачу сигналов, опосредованную NF-κB. В качестве первого уровня негативной регуляции Nrf2 посредством своего антиоксидантного ответа снижает уровни АФК в клетках, тем самым ослабляя активирующий стимул NF-κB. Более того, было показано, что Nrf2 способствует стабилизации IkB-α и последующему удержанию NF-κB в цитоплазме и последующей деградации [24,25].Дальнейший уровень ингибирования NF-κB с помощью Nrf2 происходит на ядерном уровне и включает белок CBP. Этот последний, который взаимодействует с гистоновой ацетилазой р300, способствуя эпигенетическому положительному контролю транскрипции генов, как было показано, действует как коактиватор транскрипции Nrf2 (26). Помимо гистоновых хвостов, комплекс p300/CBP также может ацетилировать остатки лизина других белков, среди которых есть как Nrf2, так и субъединица p65 NF-kB [27]. Ацетилирование домена Neh2 Nrf2 с помощью p300/CBP способствует связыванию ДНК Nrf2 и последующей транскрипции генов-мишеней Nrf2.С другой стороны, было показано, что p65-NF-κB конкурирует за связывание CBP, тем самым ограничивая взаимодействие CBP с Nrf2 и, таким образом, способствуя подавлению транскрипции Nrf2. Более того, были получены доказательства того, что p65 может взаимодействовать с Keap1, способствуя деградации Nrf2 [28]. Учитывая, что Keap1 может также направлять ядерный экспорт Nrf2 [29], остается выяснить, происходит ли взаимодействие p65/Keap1 и последующая инактивация Nrf2 в ядре или в цитоплазме.

Взаимная регуляция между Nrf2 и NF-κB.( A ) Nrf2 ингибирует NF-κB на разных уровнях: (i) он способствует стабилизации IκB-α и последующему удержанию NF-κB в цитоплазме и последующей деградации, (ii) снижает уровни АФК, воздействуя таким образом на один основной NF- κB активирующий стимул, (iii) он препятствует ядерной транслокации NF-κB. ( B ) Nrf2 взаимодействует и сотрудничает с CBP/p300 на ядерном уровне, способствуя транскрипции генов. NF-kB может конкурировать с Nrf2 за связывание CBP, тем самым изолируя фактор и рекрутируя его на специфические элементы ответа NF-kB.

В целом ясно, что между Nrf2 и NF-κB происходит взаимная негативная регуляция, которая будет дополнительно рассмотрена в следующих параграфах в контексте рака и воспалительной реакции, вызванной вирусной инфекцией COVID-19.

2.2.3. Связь Nrf2 с p53 и p21

P53 представляет собой еще один ключевой фактор, который может подвергаться окислительно-восстановительной регуляции и взаимодействует с Nrf2. Помимо хорошо изученной роли в остановке клеточного цикла и апоптозе, p53 может также индуцировать трансактивацию антиоксидантных или прооксидантных генов в зависимости от его клеточного уровня.Интересно, что низкие уровни p53, по-видимому, способствуют экспрессии генов с антиоксидантными функциями, тогда как более высокие уровни p53, возникающие в результате значительных стрессовых состояний, индуцируют прооксидантные и проапоптотические гены-мишени [30]. Было показано, что среди мишеней р53 раннего ответа сестрины 1 и 2 (SESN1/2) и p21/WAF1 способствуют стабилизации и активации Nrf2 (4). В частности, SESN1/2 может контролировать окислительно-восстановительный статус клеток, способствуя деградации Keap1 посредством взаимодействия p62 и последующего высвобождения и активации Nrf2 [31].Кроме того, было показано, что p21 конкурирует с Keap1 за связывание Nrf2, тем самым способствуя ингибированию секвестрации и деградации Nrf2. Примечательно, что, в свою очередь, Nrf2 также может способствовать транскрипции SESN2 [32], p21 [33] и p53-негативного регулятора MDM2. В то время как экспрессия SESN2 и p21 с помощью Nrf2 представляет собой усиление обратной связи, регуляция экспрессии MDM2 способствует обмену p53, тем самым восстанавливая низкие уровни p53. В этом контексте становится ясно, что низкие уровни р53 могут оказывать положительное влияние на активацию Nrf2, в то время как условия, которые способствуют значительному повышению уровня р53, могут, наоборот, нарушать функцию Nrf2 [34].

Влияние p53 на Nrf2. P53 способствует стабилизации Nrf2, способствуя экспрессии p21/WAF1, который изолирует Keap1, тем самым способствуя высвобождению и активации Nrf2. Р53 также способствует транскрипции гена сестрина 2 (SESN2). SESN2 стимулирует деградацию Keap1 посредством селективного медиатора аутофагии p62, тем самым способствуя стабилизации Nrf2.

Интересно отметить, что мутантный p53 может способствовать поддержанию уровня антиоксидантов в опухолевых клетках путем активации Nrf2.В связи с этим были получены доказательства того, что мутантная форма p53 может поддерживать Nrf2-опосредованный антиоксидантный ответ, что позволяет раковым клеткам адаптироваться к типичным для опухоли повышенным уровням АФК [35] и придавать химиорезистентность [36].

2.2.4. Взаимодействие Nrf2 с киназами и ацетилазами

Как упоминалось ранее, Nrf2 можно тонко регулировать с помощью посттрансляционных модификаций, включая фосфорилирование и ацетилирование. Среди опосредованной киназой передачи сигналов, которая влияет на активность Nrf2, стоит упомянуть путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), зависимый от AMP-киназы метаболический ответ с дефицитом энергии и PERK-индуцированный ответ развернутого белка (UPR).Что касается PI3K, хорошо известно, что эта передача сигналов активируется после стимуляции инсулином или инсулиноподобным фактором роста и завершается активацией протеинкиназы B (PKB), также называемой AKT. Контроль Nrf2 с помощью PI3K осуществляется на разных уровнях. Во-первых, было показано, что сверхэкспрессия AKT способствует активации Nrf2 [37]. Во-вторых, PI3K ингибирует гликогенсинтазу киназу-3β (GSK-3β), которая фосфорилирует Nrf2 в домене Neh6 degron, тем самым способствуя опосредованной βTRCP деградации Nrf2. Таким образом, PI3K способствует стабилизации Nrf2.В-третьих, также было продемонстрировано, что онкосупрессорная фосфатаза и гомолог тензина (PTEN), который, как известно, противодействует передаче сигналов PI3K, ингибирует Nrf2. Интересно, что в печени мышей с дефицитом PTEN наблюдалась активация Nrf2 и локализация в ядре [38].

Киназа AMP активируется в ответ на лишение энергии, когда уровни клеточного АТФ снижаются, тогда как уровни AMP увеличиваются. Помимо хорошо известной функции AMP киназы в стимуляции катаболических путей, были получены доказательства того, что фермент также способствует фосфорилированию Nrf2 и удержанию ядер с последующим повышением транскрипционной активности [39].Более того, киназа AMP также может способствовать стабилизации Nrf2, поскольку она способна ингибировать GSK-3β, тем самым препятствуя опосредованной βTRCP деградации Nrf2 [40].

Депривация питательных веществ также может быть причиной стимуляции UPR. Клетки действительно активируют этот путь также в ответ на дефекты укладки белков, которые могут возникать в условиях стресса, включая голодание. Протеинкиназа РНК-подобная киназа эндоплазматического ретикулума (PERK) представляет собой ключевую киназу, запускающую ответ UPR, начинающийся с эндоплазматического ретикулума [41,42].Были предоставлены доказательства того, что PERK-зависимое фосфорилирование Nrf2 способствует его диссоциации от Keap1 и последующей Nrf2-опосредованной активации передачи сигналов [43].

Помимо фосфорилирования, ацетилирование лизина также может модулировать функцию Nrf2 и влиять на его стабильность [44]. В частности, было показано, что ацетилаза P300 взаимодействует с Nrf2 и ацетилирует его [45].

Участие Nrf2 в реакции на клеточный стресс, клеточный метаболизм и определение судьбы клеток открывает новую перспективу для понимания его роли как в развитии рака, так и в клеточном ответе на вирусные инфекции, двух сложных патологических состояниях, которые в настоящее время заслуживают особого внимания.

3. Двойная роль Nrf2 в развитии рака

Широкий спектр действия Nrf2 и интерактивная сеть делают его ключевым фактором в регулировании баланса между гибелью и выживанием клеток, что имеет решающее значение в клеточной трансформации, ведущей к развитию рака. Накапливающиеся данные указывают на противоречивую роль Nrf2 в развитии рака. Являясь фактором, гарантирующим защитные механизмы и выживание клеток, Nrf2 физиологически защищает нормальные клетки от онкогенеза и опухолевой прогрессии, ослабляя клеточный стресс и последующую генотоксичность.Однако защитный ответ, опосредованный Nrf2, также может создавать оптимальную среду для пролиферации клеток, тем самым способствуя клеточной трансформации. В частности, он способствует защите опухолевых клеток от окислительного стресса и способствует метаболическому перепрограммированию на анаболические пути, поддерживающие развитие опухоли. Хотя другие авторы уже подчеркивали двойную роль Nrf2 в развитии рака [4], целью настоящего абзаца является критический обзор и обсуждение самой последней литературы в этом отношении, а также предоставление обновленного взгляда на молекулярные механизмы, лежащие в основе янус-роли Nrf2 в рак.

3.1. Противоопухолевая роль Nrf2

В здоровых условиях общая функция Nrf2 по поддержанию клеточного окислительно-восстановительного гомеостаза способствует регулированию роста клеток и предотвращению онкогенеза. Например, были получены доказательства того, что мыши с дефицитом Nrf2 чрезвычайно восприимчивы к окислительно-восстановительному дисбалансу и легко развивают опухоли из-за повышенного повреждения ДНК и последующей трансформации [46]. Роль Nrf2 в защите клеток от окислительного стресса также предотвращает типичное повышение уровня АФК, которое часто характерно для опухолевых клеток.Кроме того, хорошо известно, что онкогенез представляет собой явление, строго связанное с воспалением, и что Nrf2, проявляя противовоспалительную функцию, способствует противодействию индуцированной воспалением опухолевой трансформации. Более конкретно, ингибирование NF-κB с помощью Nrf2, как обсуждалось ранее, снижает экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (TNFα), интерлейкины IL1, IL6, IL8, а также процессы, опосредованные NF-κB. включая переход от эпителия к мезенхиме [47] и васкуляризацию опухоли посредством усиления фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецепторов [48].

Кроме того, посредством антиоксидантного ответа Nrf2 индуцирует экспрессию тиореодоксина, антиоксидантного фермента, который связывает окислительный стресс с модуляцией воспаления [49] и уменьшает воспаление на моделях мышей [50]. Было также показано, что снижение уровней АФК по пути Nrf2 уменьшает воспаление при гепатокарциноме и в моделях крыс с неалкогольной жировой болезнью печени, поскольку Nrf2 подавляет или ингибирует свои мишени супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы, отменяет ингибирование NF-κB и снижает уровень воспалительных цитокинов. секреция, индуцированная флавоноидом гесперетином [51].

Точно так же Zhang et al. недавно показали, что природное соединение птеростильбен защищает липополисахарид-индуцированное острое повреждение легких у мышей посредством Nrf2-опосредованного ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), синтазы оксида азота (iNOS), TNF-α, IL-6 и IL-1β, таким образом ослабление воспалительной реакции и окислительного стресса [52].

Среди транскрипционных мишеней Nrf2 гем-оксигеназа 1 (HO-1) не только принимает участие в катаболизме гема, но также играет разнообразные роли при раке. Было показано, что в контексте профилактики рака HO-1 обладает цитопротекторным действием и эффективно предотвращает воспаление.Например, совсем недавняя статья Ebrahimpour et al. демонстрирует, что эзомепразол, хорошо известный ингибитор протонной помпы, ослабляет воспалительный и фиброзный ответ в клетках легких через путь Nrf2/HO-1 [53]. В соответствии с этим другие авторы показали, что индукция НО-1 в макрофагах сильно способствует противовоспалительной активности [54]. Более того, эксперименты с нокаутом HO-1 выявили превентивную роль оси Nrf2/HO-1 в воспалении. В частности, истощение HO-1 вызывало системное воспаление и повреждение эндотелия сосудов как у мышей, так и у людей [55].

Однако важно указать, что имеются также противоречивые данные о функции HO-1 в стимулировании противоопухолевых процессов, поскольку многие другие исследования подтверждают проопухолевую активность HO-1, превращающую этот фермент в двустороннюю молекулу при раке. а также Nrf2.

HO-1 преимущественно считается проопухолевым ферментом, поскольку он сверхэкспрессируется при широком спектре видов рака и, как было показано, способствует прогрессированию опухоли с помощью различных механизмов [56]. Этот аспект будет рассмотрен в следующем подпункте.

Тем не менее, на основании вышеупомянутых исследований становится ясно, что активация Nrf2/HO-1-опосредованного сигнального пути играет определенную роль в ослаблении хронического воспаления, связанного с раком.

В связи с этим недавняя статья Hemmati et al. подчеркивает важность HO-1 при раке желудочно-кишечного тракта в качестве химиопрофилактического агента, когда он действует как иммуномодулятор и фермент, детоксицирующий гем, и про-опухолевого агента, когда он активируется в раковых клетках толстой кишки.Те же авторы признают ось Nrf2/HO-1 ключевым защитником слизистой оболочки кишечника в физиологических условиях и стимуляции микробиотой, учитывая важную роль в утилизации гема, который чрезвычайно токсичен и канцерогенен для толстой кишки [57].

Как упоминалось ранее, было показано, что Nrf2 подавляет транскрипцию генов провоспалительных цитокинов [58] и, наоборот, увеличивает противовоспалительную активность. Это было подтверждено наблюдением, что у мышей с дефицитом Nrf2 наблюдалось усиление воспаления легких после лечения LPS, и что индукторы Nrf2 значительно ослабляли этот эффект [59].Точно так же мыши с дефицитом Nrf2 оказались более восприимчивыми к воздействию различных канцерогенов, и у них развились гораздо более обширные опухоли по сравнению с теми, которые развились у контрольных мышей дикого типа [60]. Чтобы подтвердить профилактическую и противоопухолевую функцию Nrf2, многие природные соединения, такие как ресвератрол или куркумин, которые хорошо известны своими противоопухолевыми свойствами, по-видимому, оказывают химиопрофилактическое действие посредством экспрессии генов, индуцированных Nrf2 [61]. Таким образом, неудивительно, что различные соединения, в том числе как природные вещества, так и синтетические химические вещества, действующие путем стимулирования профилактической активности Nrf2, в настоящее время рассматриваются как многообещающие противоопухолевые средства, а некоторые из них уже используются в клинических испытаниях при различных типах рака.Например, сульфорафан, известный активатор Nrf2, широко используется как в качестве профилактического, так и противоопухолевого средства [62,63]. Было показано, что транс-стильбены, такие как ресвератрол, активируют Nrf-2 и оказывают мощное противоопухолевое действие, подавляя инвазию и метастазирование рака [64,65].

Противораковые свойства куркумина, другого активатора Nrf2, широко описаны, и комбинированная терапия рака с куркумином находится в стадии оценки

Другая сторона медали заключается в том, что Nrf2 при сверхэкспрессии или конститутивной активации может способствовать трансформации клеток и повышать механизмы устойчивости к опухолям как обсуждается ниже.

3.2. Проопухолевая роль Nrf2

В то время как многие исследования показывают, что Nrf2 предотвращает клеточный стресс в нормальных клетках и ингибирует онкогенез, значительное количество данных подтверждает проопухолевую роль Nrf2, поскольку многие типы опухолей демонстрируют высокие уровни Nrf2 или чрезмерную стимуляцию Nrf2-опосредованная передача сигналов.

Мутации в гене Nrf2 в домене взаимодействия Keap1, приводящие к потере связывания Keap1 и последующему усилению опосредованного Nrf2 ответа, были обнаружены в нескольких опухолях, включая немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), гепатокарциному (ГЦК), множественные миелома (MM), карцинома головы и шеи (HNC), карцинома пищевода (ESC), рак мочевого пузыря (BC) [66,67].

Мутации также могут возникать в основном репрессоре Nrf2, Keap1 или компоненте убиквитин-лигазного комплекса E3 Cullin 3 (CUL3), с потерей функции, которая делает эти факторы неспособными связывать Nrf2 и, таким образом, приводит к постоянной активации Nrf2 [68] .

Помимо соматических мутаций, активация Nrf2 при раке может происходить другими путями. Сверхэкспрессия Nrf2 недавно была обнаружена при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) и связана с нестабильностью генома, бременем генных мутаций и лекарственной устойчивостью [69].Хотя мутации в гене Nrf2 не были охарактеризованы в опухолях головного мозга [70], было обнаружено, что Nrf2 гиперактивирован в когорте пациентов с глиомой вместе с активацией p62 [71]. Совсем недавно в тканях глиомы была обнаружена высокая экспрессия Nrf2 по сравнению с образцами, не относящимися к глиоме, и было показано, что природное соединение корилагин подавляет экспрессию Nrf2 и индуцирует апоптоз в моделях глиомы [72]. Nrf2 также активировался при меланоме, усиливая злокачественность опухоли, блокируя дифференцировку и индуцируя экспрессию COX2 [73] и способствуя опосредованной EGFR онкогенной передаче сигналов [74].Альтернативные механизмы сплайсинга в транскрипте Nrf2 могут также способствовать потере Keap1-связывающего домена и гиперактивации Nrf2. Кроме того, сверхэкспрессия других партнеров Keap1, которые конкурируют за связывание Nrf2, таких как p62, провоцирует стабилизацию Nrf2 [6].

Эпигенетические изменения, увеличивающие количество Nrf2, или метилирование ДНК, снижающее уровни Keap1, также были описаны как дополнительные механизмы, способствующие постоянной активации передачи сигналов Nrf2 [75]. Кроме того, в недавней статье Уолтерса и др.предоставляет доказательства того, что модификация SUMO Nrf2 регулирует его ядерно-цитоплазматическую локализацию, стабильность и транскрипционную активность [76].

Для всестороннего анализа нарушения регуляции передачи сигналов Nrf2 при раке и соматических мутаций, влияющих на Nrf2 и/или Keap1 в конкретных опухолях, в обзоре Robertson et al. дает широкое и исчерпывающее описание [77].

Одно из объяснений противоопухолевой роли Nrf2 основано на его антиоксидантной способности, которая делает опухолевые клетки менее чувствительными к препаратам, вызывающим окислительный стресс, преодолевая обычно высокий порог АФК опухолей.Соответственно, многие линии доказательств указывают на то, что гиперактивность Nrf2 связана с химиорезистентностью к различным традиционным препаратам, включая цисплатин [78], 5-фторурацил [79], доксорубицин [80], винкристин [81], этопозид [82] и митоксантрон [83]. .

В этом отношении всплеск недавней литературы был сосредоточен на соединениях, многие из которых являются природными, которые способны ингибировать/подавлять Nrf2, тем самым преодолевая химиорезистентность [81,82,83,84,85,86,87].

Кроме того, были получены доказательства того, что молчание Nrf2 может повышать чувствительность моделей рака толстой кишки к гибели клеток, индуцированной противоопухолевыми агентами [88].Другая причина, по которой Nrf2 может выполнять онкогенную функцию, связана с усилением экспрессии HO-1. Как упоминалось ранее, роль HO-1 в развитии рака весьма противоречива, поскольку этот фермент может вести себя либо как противоопухолевый, либо как проопухолевый фактор [56, 57, 89]. Гиперактивация HO-1 широко связана с прогрессированием опухоли и приобретенной резистентностью к традиционной химиотерапии [90,91,92]. Интересно, что клеточная локализация HO-1, по-видимому, управляет различными функциями. Канонический HO-1 локализуется в эндоплазматическом ретикулуме (ER), но было обнаружено, что фермент локализуется в других субклеточных компартментах, включая митохондрии, вакуоли, ядро ​​и плазматическую мембрану.В окислительных условиях HO-1 может быть укорочен (t-HO-1) и в этой форме может перемещаться в ядро, где он выполняет неканонические функции [93]. Было показано, что t-HO-1 индуцирует экспрессию Nrf2, связываясь с ним, способствуя ядерной транслокации, тем самым устанавливая петлю амплификации. t-HO-1 также может способствовать стабилизации Nrf2 в ядерном компартменте, предотвращая его ядерную протеасомную деградацию. Более того, t-HO-1, по-видимому, участвует в опосредованном Nrf2 антиоксидантном ответе и, таким образом, усиливает онкогенную функцию, управляемую Nrf2.Похоже, что эта форма более распространена в опухолевых клетках, чем в нормальных аналогах, и что ядерный t-HO-1 коррелирует с клиническими патологическими особенностями, такими как степень опухоли и время выживания пациента [93]. В соответствии с этими наблюдениями наши предыдущие исследования продемонстрировали существование оси Nrf2/HO-1 в стимулированных этанолом клетках рака толстой кишки [94]. В этих условиях активация NrF2 и tHO-1 на ядерном уровне активно используется раковыми клетками в качестве защитной системы от окислительного и ER стресса для поддержания выживания клеток и приобретения более агрессивного фенотипа опухоли.

Следует отметить особую роль Nfr2 в развитии рака легкого. Были предоставлены доказательства того, что конститутивная активация Nrf2 способствует развитию рака легких и способствует химиорезистентности и радиорезистентности. Клетки рака легких с постоянной активацией Nrf2, по-видимому, развивают своего рода «зависимость от Nrf2» и демонстрируют злокачественные фенотипы, что приводит к плохому прогнозу у пациентов с раком легких [95]. Среди молекулярных механизмов, вовлеченных в опосредованное Nrf2 злокачественное новообразование в этой опухоли, была описана стабилизация Bach2, прометастатического транскрипционного фактора.Стабилизация Bach2 коррелирует с экспрессией HO-1, стимулируемой Nrf2 [96]. Это событие приводит к Bach2-опосредованной активации транскрипции генов, кодирующих ферменты, участвующие в гликолизе и секреции лактата, тем самым способствуя гликолиз-зависимому метастазированию в клетки рака легкого [97]. Другим ключевым метаболическим элементом при раке легкого является то, что Nrf2 контролирует экспрессию генов, кодирующих ферменты биосинтеза серина/глицина, чтобы поддерживать продукцию нуклеотидов и рост опухолевых клеток. Было показано, что экспрессия этих генов обеспечивает плохой прогноз при немелкоклеточном раке легкого человека (НМРЛ) [98].

Проонкогенная функция передачи сигналов Nrf2 также может быть связана с его способностью модулировать метаболические процессы, такие как метаболизм глюкозы, производство NADPH, глутаминолиз, метаболизм липидов и аминокислот, которые каким-то образом модифицируются и используются раковыми клетками, чтобы гарантировать пролиферацию и выживания клеток. Очень хорошее и полное описание в этом отношении было дано Ли [99] и Де Блази [19].

Из приведенных выше соображений следует, что функция Nrf2 при раке строго зависит от уровня его экспрессии и статуса, будь то дикий тип или мутация, от сетевых изменений, которые делают фактор конститутивно активным.В целом, можно утверждать, что янусовая роль Nrf2 в раке зависит от контекста и не совсем противоречива. Схематическое изображение роли Nrf2 в развитии рака представлено в .

Баланс между противоопухолевой и проопухолевой ролью Nrf2. В здоровых условиях Nrf2 способствует согласованным антиоксидантным реакциям, которые защищают клетки от повреждений и/или повреждений ДНК. Nrf2 также способствует противовоспалительному действию, противодействующему трансформации опухоли. С другой стороны, когда передача сигналов Nrf2 усугубляется мутациями, активирующими Nrf2, и/или мутациями, влияющими на Keap1, преувеличенный антиоксидантный ответ может быть ответственным за онкогенез и химиорезистентность, а несбалансированное метаболическое перепрограммирование может поддерживать пролиферацию клеток и рост опухоли.

4. Активация Nrf2 как стратегия лечения COVID-19

Участие передачи сигналов Nrf2 в развитии коронавирусной болезни 19 (COVID-19) поддерживается выраженной цитопротекторной способностью Nrf-2 в ответ на стрессоры и его потенциальной ролью в лечение патологий, характеризующихся окислительными и/или воспалительными явлениями. Таким образом, в этом параграфе описываются основные молекулярные события, объясняющие противовирусное действие Nrf2, и новые терапевтические перспективы в попытке ослабить вирулентность тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса-2 (SARS-CoV-2) путем активации передачи сигналов Nrf2.

4.1. Пандемия COVID-19 и молекулярная основа инфекции SARS-CoV-2

Пандемия COVID-19, вызванная вирусом тяжелого острого респираторного синдрома коронавирус-2 (SARS-CoV-2), резко повлияла на жизнь людей и мировую экономику с более 178 миллионов подтвержденных случаев и 3,8 миллиона смертей (июнь 2021 г., панель мониторинга COVID-19 ВОЗ). В то же время перед исследователями всего мира поставлена ​​задача определить молекулярные особенности вирусной инфекции и распространения, чтобы найти наиболее подходящую терапию [100, 101, 102, 103, 104].Вирус SARS-CoV-2 характеризуется высокой инфекционностью и мутабельностью, летальностью и вариантной заболеваемостью [105]. Сопутствующее заболевание является многофакторным из-за сложной интерактивной сети между вирусом и клеточной средой, которая определяет большую изменчивость симптомов [106]. Есть полностью бессимптомные инфицированные субъекты, в то время как у многих других развиваются легочные повреждения различной степени [107]. Симптомы могут быть легкими, если инфекция возникает в верхних дыхательных путях, и постепенно становиться тяжелой, если происходит повреждение на уровне альвеолярных клеток, приводящее к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС), который характеризуется высокой степенью воспаления [108,109].

Патологический процесс начинается с проникновения вирусных частиц в эпителиальные клетки верхних дыхательных путей через ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2) [110]. Этот рецептор вместе с трансмембранной сериновой протеазой 2 (TMPRSS2) представляет собой основу для последующих событий, ведущих к вирусной инфекции и диффузии [111]. Однако наблюдение, что SARS-CoV-2 также заражает органы с низкой экспрессией ACE2 и что снижение экспрессии ACE2 происходит на второй фазе инфекции, делает вероятным, что другие альтернативные рецепторы представляют собой сайты стыковки вируса [112, 113, 114].

После инфицирования и репликации вируса инфицированные клетки высвобождают новые вирусные частицы, и новые органы становятся восприимчивыми к инфекции. В то же время гиперпродукция АФК с последующим окислительным стрессом происходит за счет активации семейства НАДФН-оксидаз (NOX) [2]. В частности, NOX4 активируется в эпителиальных клетках легких после вирусных инфекций [115, 116]. Как мы обсуждали ранее, повышение уровня АФК является основным активирующим стимулом для NF-kB, который, в свою очередь, индуцирует выработку провоспалительных цитокинов, провоцируя высокий уровень воспаления и стимулируя гибель клеток легких, скорее всего, путем некроптоза. или пироптоз [117,118,119].

Теперь ясно, что воспалительная реакция хозяина имеет решающее значение для исхода заболевания. Тяжелые пациенты страдают от симптомов, связанных с легочной инфекцией, но могут быть вовлечены и другие органы, включая желудочно-кишечный тракт, центральную нервную систему, сердце и печень [120]. На уровне легких инфекция связана с рекрутированием моноцитов, дифференцирующихся в провоспалительные макрофаги (М1), которые продуцируют большое количество провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины (ИЛ1, ИЛ6, ИЛ18) и хемокины.У здоровых лиц эти явления способствуют выздоровлению, что связано с переключением противовоспалительного фенотипа популяции макрофагов с М1 на М2. С другой стороны, когда вирус SARS-CoV-2 заражает субъектов с ослабленным иммунитетом или с другими сопутствующими заболеваниями метаболического типа, воспалительная реакция становится гораздо более тяжелой, что приводит к тому, что обычно называют «цитокиновым штормом», преимущественно индуцируемым макрофагами M1. [121,122]. Очень высокие уровни IL1, TNF-1α и IL6 присутствуют у пациентов с COVID-19 и ответственны за все изменения, которые приводят к фиброзу тканей и повреждению как легких, так и многих других органов.Цитокиновый шторм и состояние окислительного стресса, вызванное повышенным уровнем клеточных АФК, совместно запускают гибель клеток [123,124].

Было подсчитано, что цитокиновый шторм является причиной подавляющего большинства смертей от COVID-19 [125], поэтому выяснение молекулярных аспектов такого сложного события может помочь избежать тех осложнений, которые могут привести к летальному исходу. Молекулярные исследования недавно подтвердили роль активности каспазы-8 [126]. Эта протеаза хорошо известна своей проапоптотической и антинекроптотической ролью [127].Однако недавние данные указывают на то, что во время инфекции COVID-19 каспаза-8, по-видимому, способствует выработке цитокинов и активации провоспалительных промежуточных соединений, вызывающих воспалительные типы гибели клеток [126]. Каспаза-8, например, способна напрямую расщеплять про-ИЛ-1β, тем самым активируя (а не ингибируя) посредством передачи сигнала путь некроптоза, который, как известно, завершается лизисом клеток, сопровождающимся воспалением [128]. Кроме того, было показано, что каспаза-8 активирует пироптоз, другой тип воспалительной гибели клеток, путем обработки гасдермина D, белка, способного создавать поры плазматической мембраны, которые вызывают осмотический лизис клеток и высвобождение воспалительных молекул [129].Несколько месяцев назад (март 2021 г.) Zhang et al. предположили, что цитокиновый шторм возникает в результате пироптотического события, которое происходит в инфильтрирующих провоспалительных макрофагах [130]. Более того, в тканях легких, полученных из образцов COVID-19, наблюдалась положительная реакция на расщепленный гасдермин D, и иммуногистохимия подтвердила, что макрофаги являются основным местом положительной реакции [130]. В этом контексте интересно учитывать, что Nrf2, как сообщалось, оказывает значительное ингибирование инфламмасомы, надмолекулярного комплекса, участвующего в пироптозе [131].Может ли Nrf2 напрямую ингибировать каспазу 8 [116], еще предстоит выяснить, даже если ингибирование каспаз, включая каспазу 8, было широко задокументировано после активации Nrf2 [132]. Роль Nrf2 при вирусных заболеваниях и, в частности, при COVID-19 обсуждается ниже.

4.2. Nrf2 и COVID-19: молекулярные аспекты

Исходя из этих предпосылок, возможная связь между тяжестью инфекции COVID-19 и экспрессией Nrf2 легко предсказуема на основе двух соображений:

  1. Широко описанная дисрегуляция передачи сигналов Nrf2 при вирусных инфекциях , в том числе респираторных и COVID-19 в частности.

  2. Наблюдение, что сопутствующие заболевания или факторы риска, которые предрасполагают к наиболее серьезным формам COVID-19, строго связаны со сниженной экспрессией Nrf2.

Что касается первого пункта, то хорошо известно, что во время вирусной инфекции увеличение продукции АФК и последующий окислительный стресс имеют решающее значение для репликации вируса, что продемонстрировано после вируса гриппа [115], гепатита С (ВГС) [133]. , гепатит B (HBV) [134] и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) [135].Активация окислительного стресса разными типами вирусов происходит независимо от специфического вирусного генома (ДНК или РНК). Например, Ли хорошо описал модуляцию вызванного вирусом окислительного стресса посредством Nrf2-зависимого антиоксидантного ответа, приводя различные примеры конкретных типов вирусов [136].

Как следствие, инфицированные клетки реагируют на этот дисбаланс, активируя антиоксидантный ответ, который в основном опосредуется путем Nrf2 и сопровождается экспрессией множества антиоксидантных генов [137], как обсуждалось ранее.

Поэтому неудивительно, что вирусы имеют тенденцию блокировать экспрессию Nrf2, как это наблюдается при респираторно-синцитиальном вирусе или инфекции HCV [138]. Однако описана и обратная ситуация. Пример представлен белком HIV Tat, который может одновременно индуцировать продукцию АФК и путь Nrf2. Тем не менее, если инфекция преобладает, разумно предположить, что ответ, запускаемый передачей сигналов Nrf2, слишком слаб или запаздывает [139]. Результат активации Nrf2 также был связан со специфической фазой вирусной инфекции.Во время инфекции HCV, например, в острой фазе активация пути Nrf2 защищает инфицированные клетки от воспалительной реакции, тогда как во время хронической фазы его ингибирование восстанавливает окислительный дисбаланс, способствуя тем самым персистенции вируса [140].

В частности, что касается COVID-19, его очень недавнее происхождение вместе со сложностью создания экспериментальных моделей на животных затрудняют идентификацию молекул и терапевтических стратегий. Однако, по аналогии с другими вирусными инфекциями, гипотеза о вовлечении Nrf2 была немедленной.Данные биопсии легких пациентов с COVID-19 свидетельствуют о заметном снижении экспрессии генов Nrf2-опосредованного антиоксидантного ответа [141]. Кроме того, те же авторы показали снижение уровня НО-1 и НАДФН-оксидоредуктазы-1 в клетках Vero, инфицированных SARS-CoV-2 [141].

Что касается второго пункта, то косвенные указания на участие Nrf2 в развитии COVID-19 связаны с наблюдением, что снижение экспрессии Nrf2 происходит, когда сопутствующие заболевания или повышенные факторы риска определяют наиболее серьезные формы COVID-19.Общеизвестно, что основными факторами риска тяжелых форм COVID-19 являются возраст, ожирение, гипергликемия, пол (мужчины более восприимчивы к заболеванию, чем женщины). Интересно отметить, что все эти состояния сопровождаются снижением уровня Nrf2. Старение связано с дисбалансом между производством АФК и антиоксидантной защитой. Накопленные данные указывают на снижение эффективности антиоксидантных путей Nrf2 при старении. Изменения передачи сигналов Nrf2 могут быть связаны с усиленной деградацией Nrf2, блокированием его ядерной транслокации, изменениями в посттранскрипционных модификациях и увеличением количества специфических регуляторных miRNAs [142].

Аналогичные соображения могут быть сделаны в отношении гипергликемии. Этот дисметаболизм также связан с окислительным стрессом. Недавнее исследование показало, что ингибирование передачи сигналов Nrf2 может значительно способствовать заболеваемости сахарным диабетом I типа, а, с другой стороны, его реактивация снижает окислительный стресс в β-клетках поджелудочной железы [143]. В то же время отсутствие Nrf2 защищает от резистентности к инсулину при длительном питании диетой с высоким содержанием жиров за счет уменьшения воспаления жировой ткани [144, 145].

С молекулярной точки зрения, во время инфекции SARS-CoV-2 произошли изменения ряда путей и молекул, многие из которых тесно связаны со снижением уровня Nrf2.

Можно предположить, что в первой фазе инфекции Nrf2 активируется как клеточный ответ, тогда как после размножения вируса происходит снижение Nrf2.

В ответ на вирусную инфекцию клетки активируют стресс ER и связанный с ним UPR. Это событие приводит к активации одного из медиаторов UPR, PERK, который фосфорилирует и активирует Nrf2 [146].Более того, индуцированная стрессом ER активация протеинкиназы R активирует p62, который, как упоминалось ранее, способен конкурировать с Keap1 за связывание Nrf2, чтобы стабилизировать Nrf2 [147].

Таким образом, становится ясно, что Nrf2 представляет собой фактор защиты от вируса. В частности, были представлены доказательства того, что активный Nrf2 ингибирует транскрипцию ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), который, взаимодействуя с шиповидным белком вирусного капсида, представляет собой сайт для проникновения вируса [148].Примечательно, что гиперэкспрессия АПФ2 рецидивирует у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у которых при приеме ингибиторов АПФ наблюдается дисбаланс в соотношении АПФ/АПФ2. По этой причине у этих пациентов существует большой риск развития более тяжелой формы COVID-19 [149].

Еще одно важное защитное действие Nrf2 при заражении SARS-CoV-2 связано с его способностью ингибировать STING (стимулятор генов интерферона) за счет снижения стабильности мРНК STING. STING является фактором, который регулирует транскрипцию интерферонов (IFN) и связан с защитой клетки-хозяина.Как описано Olagnier et al., интересная взаимосвязь между метаболическим перепрограммированием и противовирусным восприятием цитозольной ДНК в клетках человека связана с Nrf2 [150].

Однако интерфероны играют двойную роль во время вирусных инфекций, поскольку они могут ингибировать репликацию вируса в начальной фазе инфекции, но при повышении концентрации они поддерживают легочную инфильтрацию макрофагов. Более того, существует обратная зависимость между Nrf2 и интерферонами I типа. Лей и др. действительно продемонстрировали, что IFN способны подавлять активацию Nrf2, тем самым усиливая окислительный стресс, провоспалительные реакции цитокинов и метаболическую дисфункцию [151].Таким образом, можно предсказать, что Nrf2 инактивируется при развитии инфекции.

Защитная роль Nrf2 против SARS-CoV-2 также поддерживается его ролью в противодействии цитокиновым штормам. Это действие было подтверждено ингибированием продукции IL6, одного из основных провоспалительных цитокинов [152].

Кроме того, как сообщалось выше, сигнальный путь антиоксиданта Nrf2 и провоспалительный NF-κB-опосредованный путь строго связаны друг с другом. Их взаимодействие также связано с COVID-19.Цитокиновый шторм сильно поддерживается путем NF-κB, тогда как Nrf2 посредством ингибирования NF-κB способствует защитной функции с последующим уменьшением воспалительного взрыва. Интенсивность продукции АФК может быть ответственной за контроль баланса NF-κB/Nrf2. Сильное производство АФК поддерживает путь NF-κB, который сопровождается инактивацией Nrf2, что приводит к усилению воспалительной петли. И наоборот, предварительное условие антиоксидантного Nrf2-зависимого окислительно-восстановительного статуса или эффективное восстановление пути Nrf2 защищает клетки от серьезных повреждающих воздействий [153].

Кроме того, модулирование взаимодействия NF-κB/Nrf2 и снижение экспрессии IL-6 и IL-1β с помощью озонотерапии, по-видимому, влияет на цитопротекцию и блокирование репликации вируса, что потенциально полезно при SARS-CoV- 2 заболевание [154].

Еще один интересный защитный эффект Nrf2 связан с активацией HO-1, который имеет основополагающее значение для защиты клеток от коронавируса. Действительно, многие признаки подтверждают, что продукты деградации гема, определяемые HO-1 (биливердин, CO и Fe 2+ ), обладают анти-SARS-CoV-2 потенциалом, подобным тому, который наблюдается при других вирусных инфекциях [155,156].Вышеупомянутые данные и соображения предполагают потенциальную роль Nrf2 в предотвращении/противодействии инфекции и распространению SARS-CoV-2.

4.3. Могут ли активаторы Nrf2 проявлять потенциал против COVID-19?

Принимая во внимание то, что обсуждалось ранее, возникает гипотеза о том, что питательные вещества или синтетические молекулы с задокументированной активирующей активностью Nrf2 могут противодействовать COVID-19. В связи с этим сообщалось о связи между диетой, которой придерживаются в разных странах, и уровнем смертности от COVID-19, а также влиянием дисметаболических состояний на тяжесть заболевания (ожирение, инсулинорезистентность при диабете 2 типа).В частности, авторы продемонстрировали, что основные взаимодействующие с Nrf2 питательные вещества/природные соединения оказывают положительное влияние на заболевания, связанные с окислительным стрессом [157]. Следовательно, ослабление окислительно-восстановительного дисбаланса с помощью питательных веществ, активирующих Nrf2, может привести к менее тяжелой форме COVID-19. Список продуктов, содержащих такие питательные вещества или биологически активные соединения, довольно длинный. На самом деле в этот список входят овощи, фрукты и ферментированные продукты, известные своими противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, которые связаны с определенными классами молекул, такими как флавоноиды и многие другие [157,158].Хотя исследования реальной эффективности этих молекул в защите от COVID-19 продолжаются, концепция правильной диеты, обогащенной продуктами, обладающими Nrf2-опосредованной антиоксидантной способностью, может быть обоснованной, поскольку она может предрасполагать людей к возможному развитию легкой инфекции. симптомы.

Nrf2 можно активировать и другими способами. Недавно Calabrese et al. проанализировали возможные благоприятные исходы пневмонии COVID-19 за счет активации пути Nrf2 с помощью химического и ионизирующего излучения.[159], а Мартинес-Санчес и соавт. подтвердили потенциал озонотерапии [154].

Помимо конкретных питательных веществ, хорошо описаны многие другие молекулы с активирующим Nrf2 эффектом. Метиловый эфир фумаровой кислоты (диметилфумарат, ДМФА), который уже используется для лечения псориаза и рассеянного склероза, является мощным активатором Nrf2. Поскольку оба этих заболевания имеют общую с COVID-19 воспалительную основу, этот препарат был указан в качестве потенциального терапевтического кандидата [160, 161].С молекулярной точки зрения было показано, что ДМФ ингибирует проникновение вируса, индуцируя экспрессию антипротеазного белка SPLI и ингибируя трансмембранную сериновую протеазу TRMPSS2, рецептор клеточной поверхности, необходимый для проникновения SARS-CoV-2 в клетки-мишени-хозяева [162]. . ДМФ также ингибирует активацию АПФ2 и антивирусных медиаторов, таких как индуцируемый ретиноевой кислотой ген I (RIG-I) и интерфероны (INF). Индукция Nrf2-опосредованного антиоксидантного ответа, стимулируемого ДМФ, также ингибировала путь NF-κB, тем самым способствуя ослаблению воспаления.

Бардоксолон метил представляет собой пентациклический тритерпеноид с противовоспалительной активностью и мощным активатором Nrf2. В настоящее время он проходит клинические испытания против гипергликемии и недавно был предложен против COVID-19, поскольку он способен ингибировать репликацию SARS-CoV-2 [163]. Однако его вредное воздействие на эндотелий микрососудов ограничивает его применение [164].

Другим активатором Nrf2 является 4-октилитаконат, аналог итаконата с иммунорегуляторным и антиоксидантным действием, образующийся при декарбоксилировании цис-аконитата.Это соединение кажется весьма многообещающим, поскольку оно показало подавление воспалительной реакции при COVID-19 [161]. Другими потенциальными препаратами являются сульфорафан, выделенный из брокколи, и его инкапсулированный вариант сульфодарекс с продемонстрированной противовоспалительной реакцией в легких, действующий как индуктор НАДФН:хиноноксидоредуктазы 1 [165].

Примечательно, что многие из этих молекул действуют на нескольких фронтах; многие из них вместе с Nrf2-активирующим действием также способны ингибировать NF-κB или STAT3/5 [166], тем самым способствуя уменьшению воспаления (166).Это двойное действие на цитозащиту, опосредованную Nrf2, и противовоспалительное действие, опосредованное NF-κB, делает эти молекулы очень многообещающими кандидатами для лечения COVID-19.

Потенциал активаторов Nrf2 в борьбе с COVID-19. Продукты, содержащие антиоксиданты, стимулирующие Nrf2, такие как овощи; конкретные природные соединения; синтетические препараты или метаболиты могут вызывать активацию Nrf2, воздействуя таким образом на те факторы, которые участвуют в вызванном SARS-CoV-2 воспалении и последующем цитокиновом шторме.

Leave a Reply

Ваш адрес email не будет опубликован.